N^2'-deacetyl-N^2'-[3-(methyldithio)-1-oxopropyl]maytansine | 138148-68-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: N^2'-deacetyl-N^2'-[3-(methyldithio)-1-oxopropyl]maytansine
• 英文别名: DM1SMe；DM1；DM1-Sme；[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] (2S)-2-[methyl-[3-(methyldisulfanyl)propanoyl]amino]propanoate
• CAS: 138148-68-2
• 化学式: C₃₆H₅₀ClN₃O₁₀S₂
• 分子量: 784.392
• InChiKey: ZLUUPZXOPGORNG-JLZGXKMHSA-N

物化性质

• 沸点：
  957.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:12.0(最大浓度 mg/mL);15.3(最大浓度 mM)DMF:16.0(最大浓度 mg/mL);20.4(最大浓度 mM)DMF:PBS ( pH 7.2) (1:5):0.16(最大浓度 mg/mL);0.2(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  207
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P501,P273,P272,P260,P270,P202,P201,P271,P264,P280,P312,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P333+P313,P302+P352+P312,P304+P340+P312,P403+P233,P405
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H303,H312,H315,H319,H361,H372,H317,H351,H335,H336,H412
• 包装等级：
  III
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥环境

制备方法与用途

DM1 SMe是IMGN901中的一个非结合形式，它在一组人类肿瘤细胞系中的IC50值范围为0.003至0.01 nM，约为母体药物美坦辛的3到10倍。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N^2'-deacetyl-N^2'-[3-(methyldithio)-1-oxopropyl]maytansine 在 1,4-二巯基-2,3-丁二醇 作用下， 以 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 10.0h， 以93%的产率得到美登素
  参考文献：
  名称：

  用于治疗胰腺癌的 EGFR 靶向抗体药物偶联物 LR-DM1 的合理设计和系统评价

  摘要：

  通过通过不可裂解的接头琥珀酰亚胺基-4-( N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯利用有效负载DM1和单克隆抗体LR004，我们设计并评估了抗体-药物缀合物LR-DM1，其适当的药物-抗体比例为3.6. LR-DM1 靶向胰腺癌表皮生长因子受体，在体外表现出有效的抗增殖活性，对 Capan-2 细胞的半最大抑制浓度值为 7.03 nM。特别是，在20mg/kg LR-DM1剂量下单次给药或多次给药时，其在体内表现出显着的肿瘤生长抑制作用，且病理观察没有明显异常。此外，LR-DM1具有较宽的治疗指数，半致死剂量超过300 mg/kg，比最高给药剂量20 mg/kg高出15倍以上。这项关于 LR-DM1 的初步研究有望进一步开发一种新的抗体药物偶联物，从而为相关患者的治疗带来变革。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01920
• 作为产物：
  描述：

  安丝菌素 P 3 在 zinc trifluoromethanesulfonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 Lithium-tri-methoxy-alanat 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 N^2'-deacetyl-N^2'-[3-(methyldithio)-1-oxopropyl]maytansine
  参考文献：
  名称：

  一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用

  摘要：

  本发明公开了一种如式I所示的美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物；其可作为杂质标准品，用于美登素DM1的杂质研究，来建立美登素DM1质量控制的分析方法，以及选择合适方法有效去除该类杂质；有助于提高美登素DM1乃至ADC药物的质量和临床应用的安全性和有效性。本发明还提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物的制备方法及其中间体。

  公开号：

  CN111978332A

文献信息

• [EN] PREPARATION OF MAYTANSINOID ESTERS<br/>[FR] PRÉPARATION D'ESTERS DE MAYTANSINOÏDE
  申请人：BIO THERA SOLUTIONS LTD

  公开号：WO2014094354A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  Provided are efficient methods for direct coupling of a maytansinoid with a carboxylic acid to prepare a maytansinoid C-3 ester in high yield using a rare earth metal-based or trifluoromethanesulfonate-based Lewis acid catalyst and a base together with a coupling reagent. Also provided are compositions used in such methods.

  提供了一种高效的方法，用稀土金属基或三氟甲磺酸盐基的路易斯酸催化剂和碱以及偶联试剂直接偶联马坦西酮与羧酸，以高收率制备马坦西酮C-3酯。还提供了在这种方法中使用的组合物。
• [EN] AMINO ACID ACYLATION REAGENTS AND METHODS OF USING THE SAME<br/>[FR] RÉACTIFS D'ACYLATION D'ACIDES AMINÉS ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：REGENERON PHARMA

  公开号：WO2016149464A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  Provided herein are compounds useful for appending amino acids to nucleophiles.

  本文提供了一些有用的化合物，用于将氨基酸附加到亲核试剂上。
• Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses
  申请人：REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US10570151B2

  公开（公告）日：2020-02-25

  The present disclosure relates to linker compounds that are useful in covalently linking biologically active molecules with Ligands. The disclosed compounds also relate to biologically active molecules and Ligand conjugates, wherein the biologically active molecule is linked to the Ligand through a linker. The disclosure further provides compositions comprising biologically active molecule-ligand conjugates, methods of modifying abnormal cell growth and methods of treatment using the conjugates or the compositions.

  本公开涉及用于将生物活性分子与配体共价连接的连接体化合物。所公开的化合物还涉及生物活性分子和配体共轭物，其中生物活性分子通过连接体与配体连接。本公开进一步提供了包含生物活性分子-配体共轭物的组合物、改变异常细胞生长的方法以及使用共轭物或组合物进行治疗的方法。
• Mertansine polypeptide conjugates
  申请人：Vision Global Holdings Limited

  公开号：US10913770B2

  公开（公告）日：2021-02-09

  Provided herein are mertansine polypeptide conjugates useful in the treatment of cancer, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of use and preparation thereof. The methods provided herein are highly N-terminal selective and are capable of yielding N-terminal mertansine conjugated polypeptides with site selectivity of 99% or greater.

  本文提供了可用于治疗癌症的默坦辛多肽共轭物、由其组成的药物组合物及其使用和制备方法。本文提供的方法具有高度的 N-末端选择性，能够产生 N-末端的默坦辛共轭多肽，其位点选择性达 99% 或更高。
• Semisynthetic Maytansine Analogues for the Targeted Treatment of Cancer
  作者：Wayne C. Widdison、Sharon D. Wilhelm、Emily E. Cavanagh、Kathleen R. Whiteman、Barbara A. Leece、Yelena Kovtun、Victor S. Goldmacher、Hongsheng Xie、Rita M. Steeves、Robert J. Lutz、Robert Zhao、Lintao Wang、Walter A. Blättler、Ravi V. J. Chari

  DOI：10.1021/jm060319f

  日期：2006.7.1

  Maytansine, a highly cytotoxic natural product, failed as an anticancer agent in human clinical trials because of unacceptable systemic toxicity. The potent cell killing ability of maytansine can be used in a targeted delivery approach for the selective destruction of cancer cells. A series of new maytansinoids, bearing a disulfide or thiol substituent were synthesized. The chain length of the ester side chain and the degree of steric hindrance on the carbon atom bearing the thiol substituent were varied. Several of these maytansinoids were found to be even more potent in vitro than maytansine. The targeted delivery of these maytansinoids, using monoclonal antibodies, resulted in a high, specific killing of the targeted cells in vitro and remarkable antitumor activity in vivo.