3-[3-[3-[(2,4-Diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-4-methoxy-phenyl]prop-2-ynoxy]benzoic acid | 528599-02-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-[3-[3-[(2,4-Diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-4-methoxy-phenyl]prop-2-ynoxy]benzoic acid
• 英文别名: 3-[3-[3-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-4-methoxyphenyl]prop-2-ynoxy]benzoic acid
• CAS: 528599-02-2
• 化学式: C₂₂H₂₀N₄O₄
• 分子量: 404.425
• InChiKey: QSXKRKHRVCAWRP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[3-[3-[(2,4-Diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-4-methoxy-phenyl]prop-2-ynoxy]benzoic acid 在 palladium on activated charcoal ammonium hydroxide 、 氢气 作用下， 反应 20.0h， 以160 mg的产率得到3-[3-[3-[(2,4-Diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-4-methoxy-phenyl]propoxy]benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  新的2,4-二氨基-5-（2'，5'-取代的苄基）嘧啶类药物可能抗艾滋病和其他免疫系统疾病的机会性感染。合成和物种依赖性的抗叶酸活性。

  摘要：

  在不断努力设计二氢叶酸还原酶（DHFR）的小分子抑制剂，该抑制剂结合了2,4-二氨基-5-（3'，4'，5'-三甲氧基苄基）嘧啶（trimethoprim，TMP）的酶结合选择性具有2,4-二氨基-5-甲基-6-（2'，5'-二甲氧基苄基）吡啶并[2,3-d]嘧啶（piritrexim，PTX）的效力，七个先前未描述的2,4-二氨基-5合成了-[[2'-甲氧基-5'-（取代的苄基）]嘧啶，其中在5'-位的取代基是通过两个或四个原子的桥连接至苄基部分的羧苯基。新的类似物全部通过Sonogashira反应从2，4-二氨基-5-（5'-碘-2'-甲氧基苄基）嘧啶获得，随后在适当的情况下通过催化氢化获得。测试了新的类似物作为卡氏肺孢子虫（Pc），弓形虫（Tg）和鸟分枝杆菌（Ma）的DHFR抑制剂，这三种常见的威胁生命的病原体在AIDS患者和因以下原因而导致免疫系统受损的个体中发现用免疫抑制化学疗法

  DOI：

  10.1021/jm030438k
• 作为产物：
  描述：

  3-羟基苯甲酸乙酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium hydroxide 、 copper(l) iodide 、 18-冠醚-6 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 23.5h， 生成 3-[3-[3-[(2,4-Diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-4-methoxy-phenyl]prop-2-ynoxy]benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  进一步研究2,4-二氨基-5-（2'，5'-二取代的苄基）嘧啶作为来自三种主要机会性艾滋病病原体的二氢叶酸还原酶的有效抑制剂和选择性抑制剂。

  摘要：

  通过比较每种化合物对寄生虫酶的效力及其对大鼠肝脏DHFR的效力来评估DHFR抑制的选择性指数。2,4-二氨基-5- [5'-（5-羧基-1-戊炔基）-2'-甲氧基苄基]嘧啶（3）抑制Pc DHFR，选择性指数为79，效力比TMP强430倍。2,4-二氨基-5- [5'-（4-羧基-1-丁炔基）-2'-甲氧基苄基]嘧啶（2），侧链碳原子比3少1，对二甲醚的选择性指数为910 Ma DHFR，效力是TMP的43倍。2,4-二氨基-5- [5'-（5-羧基戊基）-2'-甲氧基苄基]嘧啶（6）对Tg DHFR的选择性指数为490，效力是TMP的320倍。2,4-二氨基-5- [5'-（6-羧基-1-己炔基）-2'-甲氧基苄基]嘧啶（4），且碳原子比3多一个，对所有三种寄生虫酶的效力均低于3或6，并且对Pc酶的选择性指数也低于3。但是，4是该系列中唯一的一个，其对Tg和Ma DHFR的选择性指数均大

  DOI：

  10.1021/jm020466n

文献信息

• Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
  申请人：Rosowsky Andre

  公开号：US20060142315A1

  公开（公告）日：2006-06-29

  The present invention relates to dihydrofolate reductase inhibitors having an aromatic group and a heteroaromatic group linked by a methylene group; and methods of treatment and pharmaceutical compositions that utilize or comprise one or more of such dihydrofolate reductase inhibitors. More particularly, the present invention relates to dihydrofolate reductase inhibitors having a substituted aromatic group and a heteroaromatic group linked by a methylene group wherein at least one of the aromatic group substituents is a lipophilic residue comprising at least one acidic functional group.

  本发明涉及一种含有芳香基和杂环芳基的二氢叶酸还原酶抑制剂，它们由亚甲基连接；以及利用或包含其中一种或多种二氢叶酸还原酶抑制剂的治疗方法和制药组合物。更具体地，本发明涉及一种含有取代芳香基和杂环芳基的二氢叶酸还原酶抑制剂，它们由亚甲基连接，其中芳香基取代基中至少有一个是含有至少一个酸性功能基团的亲脂性残基。
• [EN] 2,4-DIAMINO-5-[5'-SUBSTITUTED-BENZYL] PYRIMIDINES AND 2,4-DIAMINO-6-[5'-SUBSTITUTED-BENZYL] QUINAZOLINES<br/>[FR] 2,4-DIAMINO-5-[BENZYL SUBSTITUES EN 5'] PYRIMIDINES AND 2,4-DIAMINO-6-[BENZYL SUBSTITUES EN 5'] QUINAZOLINES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2004082613A2

  公开（公告）日：2004-09-30

  The present invention relates to dihydrofolate reductase inhibitors having an aromatic group and a heteroaromatic group linked by a methylene group; and methods of treatment and pharmaceutical compositions that utilize or comprise one or more of such dihydrofolate reductase inhibitors. More particularly, the present invention relates to dihydrofolate reductase inhibitors having a substituted aromatic group and a heteroaromatic group linked by a methylene group wherein at least one of the aromatic group substituents is a lipophilic residue comprising at least one acidic functional group.
• New 2,4-Diamino-5-(2‘,5‘-substituted benzyl)pyrimidines as Potential Drugs against Opportunistic Infections of AIDS and Other Immune Disorders. Synthesis and Species-Dependent Antifolate Activity
  作者：Andre Rosowsky、Ronald A. Forsch、Carol Hopkins Sibley、Clark B. Inderlied、Sherry F. Queener

  DOI：10.1021/jm030438k

  日期：2004.3.1

  carboxyphenyl group linked to the benzyl moiety by a bridge of two or four atoms in length. The new analogues were all obtained from 2,4-diamino-5-(5'-iodo-2'-methoxybenzyl)pyrimidine via a Sonogashira reaction, followed, where appropriate, by catalytic hydrogenation. The new analogues were tested as inhibitors of DHFR from Pneumocystis carinii (Pc), Toxoplasma gondii (Tg), and Mycobacterium avium (Ma)

  在不断努力设计二氢叶酸还原酶（DHFR）的小分子抑制剂，该抑制剂结合了2,4-二氨基-5-（3'，4'，5'-三甲氧基苄基）嘧啶（trimethoprim，TMP）的酶结合选择性具有2,4-二氨基-5-甲基-6-（2'，5'-二甲氧基苄基）吡啶并[2,3-d]嘧啶（piritrexim，PTX）的效力，七个先前未描述的2,4-二氨基-5合成了-[[2'-甲氧基-5'-（取代的苄基）]嘧啶，其中在5'-位的取代基是通过两个或四个原子的桥连接至苄基部分的羧苯基。新的类似物全部通过Sonogashira反应从2，4-二氨基-5-（5'-碘-2'-甲氧基苄基）嘧啶获得，随后在适当的情况下通过催化氢化获得。测试了新的类似物作为卡氏肺孢子虫（Pc），弓形虫（Tg）和鸟分枝杆菌（Ma）的DHFR抑制剂，这三种常见的威胁生命的病原体在AIDS患者和因以下原因而导致免疫系统受损的个体中发现用免疫抑制化学疗法
• Further Studies on 2,4-Diamino-5-(2‘,5‘-disubstituted benzyl)pyrimidines as Potent and Selective Inhibitors of Dihydrofolate Reductases from Three Major Opportunistic Pathogens of AIDS
  作者：Andre Rosowsky、Ronald A. Forsch、Sherry F. Queener

  DOI：10.1021/jm020466n

  日期：2003.4.1

  with one less carbon than 3 in the side chain, had a selectivity index of 910 against Ma DHFR and was 43 times more potent than TMP. 2,4-Diamino-5-[5'-(5-carboxypentyl)-2'-methoxybenzyl]pyrimidine (6) had a selectivity index of 490 against Tg DHFR and was 320 times more potent than TMP. 2,4-Diamino-5-[5'-(6-carboxy-1-hexynyl)-2'-methoxybenzyl]pyrimidine (4), with one more carbon than 3, was less potent

  通过比较每种化合物对寄生虫酶的效力及其对大鼠肝脏DHFR的效力来评估DHFR抑制的选择性指数。2,4-二氨基-5- [5'-（5-羧基-1-戊炔基）-2'-甲氧基苄基]嘧啶（3）抑制Pc DHFR，选择性指数为79，效力比TMP强430倍。2,4-二氨基-5- [5'-（4-羧基-1-丁炔基）-2'-甲氧基苄基]嘧啶（2），侧链碳原子比3少1，对二甲醚的选择性指数为910 Ma DHFR，效力是TMP的43倍。2,4-二氨基-5- [5'-（5-羧基戊基）-2'-甲氧基苄基]嘧啶（6）对Tg DHFR的选择性指数为490，效力是TMP的320倍。2,4-二氨基-5- [5'-（6-羧基-1-己炔基）-2'-甲氧基苄基]嘧啶（4），且碳原子比3多一个，对所有三种寄生虫酶的效力均低于3或6，并且对Pc酶的选择性指数也低于3。但是，4是该系列中唯一的一个，其对Tg和Ma DHFR的选择性指数均大