(S)-4-(((R)-6-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-(methoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-3-carboxylic acid | 1578153-27-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-4-(((R)-6-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-(methoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-3-carboxylic acid
• 英文别名: (3S)-4-[[(4R)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid；(3S)-4-[[(4R)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-methoxycarbonyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
• CAS: 1578153-27-1
• 化学式: C₂₁H₂₀ClFN₄O₅S
• 分子量: 494.931
• InChiKey: QJLRUAVQNXTCMO-RDJZCZTQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，干燥，密闭。

制备方法与用途

RO6889678是一种高效且具备特异性的HBV衣壳形成抑制剂，不仅有助于精准作用于肝脏，还维持了在外周组织中的适度暴露。研究显示，在HBV感染的第一阶段，这种药物已经成功地阻止了病毒的进一步复制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-4-(((R)-6-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-(methoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-3-carboxylic acid 在 盐酸 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 12.0h， 以93.1%的产率得到(S)-4-(((R)-6-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-(methoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-3-carboxylic acid hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPLEXES AND SALTS OF DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION IN PHARMACEUTICALS
  [FR] COMPLEXES ET SELS DE DÉRIVÉS DE DIHYDROPYRIMIDINE ET LEUR APPLICATION DANS DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES

  摘要：

  这项发明涉及L-酒石酸盐、酸加盐、碱加盐的化合物（S）-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-4-基) 甲基)吗啡啶-3-羧酸或其互变异构体及其药物组合物，并且还涉及化合物或药物组合物在制备药物中的使用，特别是用于预防、管理、治疗或减轻HBV感染。本发明的复合物、酸加盐或碱加盐为结晶形式、基本结晶形式、多晶形、非晶形、水合物或溶剂化合物。

  公开号：

  WO2016124126A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(2-噻唑基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯 在 2,2,6,6-四甲基哌啶 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 (S)-4-(((R)-6-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-(methoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-PHENYL-5-ALKOXYCARBONYL-2-THIAZOL-2-YL-1,4-DIHYDROPYRIMIDINE ANALOGUES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ANALOGUES DE 4-PHÉNYL-5-ALCOXYCARBONYL-2-THIAZOL-2-YL-1,4-DIHYDROPYRIMIDINE

  摘要：

  本发明涉及一种合成化合物的方法，该化合物的化学式为(I)，其中R1为苯基，未被取代，或者被卤素取代一次、两次或三次；R2为C1-6烷基；R3为杂环烷基；以及该化合物的对映体、药学上可接受的盐，用于预防和治疗与乙型肝炎感染有关的病毒疾病或由乙型肝炎感染引起的疾病的方法。

  公开号：

  WO2016102438A1

文献信息

• [EN] COMBINED TREATMENT WITH A TLR7 AGONIST AND AN HBV CAPSID ASSEMBLY INHIBITOR<br/>[FR] TRAITEMENT COMBINÉ AVEC UN AGONISTE DE TLR7 ET UN INHIBITEUR D'ASSEMBLAGE DE CAPSIDE DU VIRUS DE L'HÉPATITE B
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2016146598A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  The present invention is directed to compositions and methods for treating hepatitis B virus infection. In particular, the present invention is directed to a combination therapy comprising administration of a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor for use in the treatment of chronic hepatitis B patient.

  本发明涉及用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物和方法。具体地，本发明涉及一种联合疗法，包括给予TLR7激动剂和HBV壳蛋白组装抑制剂以用于治疗慢性乙型肝炎患者。
• 3-((<i>R</i>)-4-(((<i>R</i>)-6-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholin-2-yl)propanoic Acid (HEC72702), a Novel Hepatitis B Virus Capsid Inhibitor Based on Clinical Candidate GLS4
  作者：Qingyun Ren、Xinchang Liu、Guanghua Yan、Biao Nie、Zhifu Zou、Jing Li、Yunfu Chen、Yu Wei、Jianzhou Huang、Zhonghua Luo、Baohua Gu、Siegfried Goldmann、Jiancun Zhang、Yingjun Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01914

  日期：2018.2.8

  the basis of the preclinical properties and clinical results of GLS4, we carried out further investigation to seek a better candidate compound with appropriate anti-HBV potency, reduced hERG activity, decreased CYP enzyme induction, and improved pharmacokinetic (PK) properties. To this end, we have successfully found that morpholine carboxyl analogues with comparable anti-HBV activities to that of GLS4

  乙型肝炎病毒（HBV）衣壳装配的抑制是开发慢性乙型肝炎（CHB）治疗剂的一种新策略。根据GLS4的临床前特性和临床结果，我们进行了进一步的研究，以寻找具有适当的抗HBV效能，降低的hERG活性，降低的CYP酶诱导和改善的药代动力学（PK）特性的更好的候选化合物。为此，我们已经成功地发现，具有与GLS4相似的抗HBV活性的吗啉羧基类似物显示出降低的hERG活性，但是除了吗啉丙酸类似物外，它们还以浓度依赖的方式显示出强烈的CYP3A4诱导作用。经过几轮修改，化合物58（HEC72702），其中有一个（ř）在其二氢嘧啶核心环的C6位置的吗啉-2-丙酸被发现在10μM的高浓度下不显示CYP1A2，CYP3A4或CYP2B6酶的诱导作用。特别是，它表现出良好的全身暴露和较高的口服生物利用度，并且在水动力注射（HDI）HBV小鼠模型中实现了超过2 log的病毒载量降低，现已被选作进一步开发。
• Novel 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
  申请人：HOFFMANN-LA ROCHE INC.

  公开号：US20150031687A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The invention provides novel compounds having the general formula: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A are as described herein, compositions including the compounds and methods of using the compounds.

  这项发明提供了具有一般式的新化合物：其中R1、R2、R3、R4和A如本文所述，包括该化合物的组合物和使用该化合物的方法。
• [EN] 6-AMINO ACID HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION<br/>[FR] HÉTÉROARYLDIHYDROPYRIMIDINES D'ACIDE 6-AMINÉ POUR LE TRAITEMENT ET LA PROPHYLAXIE D'UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE B
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2014037480A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  The invention provides novel compounds having the general formula:, wherein R1, R2, R3, R4 and A are as described herein, compositions including the compounds and methods of using the compounds.

  这项发明提供了具有一般式的新化合物：其中R1、R2、R3、R4和A如本文所述，包括这些化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] NEW AMORPHOUS AND CRYSTALLINE FORMS OF (3S)-4-[[(4R)-4-(2-CHLORO-4-FLUORO-PHENYL)-5-METHOXYCARBONYL-2-THIAZOL-2-YL-1, 4-DIHYDROPYRIMIDIN-6-YL]METHYL]MORPHOLINE-3-CARBOXYLIC ACID<br/>[FR] NOUVELLES FORMES AMORPHES ET CRISTALLINES DE L'ACIDE (3S)-4-[[(4R)-4-(2-CHLORO-4-FLUOROPHÉNYL)-5-MÉTHOXYCARBONYL-2-THIAZOL-2-YL-1,4-DIHYDROPYRIMIDIN-6-YL]MÉTHYL]MORPHOLINE-3-CARBOXILIQUE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2016012470A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  The present invention relates to a novel amorphous and crystalline form of compound (I) (3S)-4-[[(4R)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4- dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid and pharmaceutical compositions comprising the amorphous or crystalline forms or tautomers thereof disclosed herein, which may be used for the treatment or prophylaxis of a viral disease in a patient relating to hepatitis B infection or a disease caused by hepatitis B infection.

  本发明涉及一种新的非晶和结晶形式的化合物(I) (3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-羧酸，以及包含本文所披露的非晶或结晶形式或其互变异构体的药物组合物，可用于治疗或预防与乙型肝炎感染相关的病毒性疾病或由乙型肝炎感染引起的疾病。