17,23-epoxy-veratra-5,12-dien-3-ol | 4449-51-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 干细胞及Wnt信号通路(Stem Cells & Wnt)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: 17,23-epoxy-veratra-5,12-dien-3-ol
• 英文别名: 11-Desoxo-jervin, 11-Desoxo-17β,22α(F),23β(F),25β(F)-jervin；(3S,3'R,3'aS,6'S,6aS,6bS,7'aR,9S,11aS,11bR)-3',6',10,11b-tetramethylspiro[2,3,4,6,6a,6b,7,8,11,11a-decahydro-1H-benzo[a]fluorene-9,2'-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-furo[3,2-b]pyridine]-3-ol
• CAS: 4449-51-8
• 化学式: C₂₇H₄₁NO₂
• 分子量: 411.628
• InChiKey: QASFUMOKHFSJGL-YQVODBNLSA-N

物化性质

• 熔点：
  236-238°C
• 沸点：
  531.29°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0274 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  41.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

瘤胃微生物将环巴胺转化为致畸原并非必需。实际上，反刍动物绵羊和非反刍动物家兔在体重基础上对环巴胺的易感性大致相同。

Conversion to teratogen of cyclopamine by rumen microorganisms is not essential. Indeed, ruminant sheep and non-ruminant rabbits were about equally susceptible to cyclopamine on a body weight basis.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

在妊娠的第28、29和30天给母羊喂食环丙胺，导致了肢体的先天性畸形。这些畸形包括掌骨或跖骨的缩短。

CYCLOPAMINE FED TO PREGNANT EWES DURING DAY 28, 29, AND 30 OF GESTATION, PRODUCED CONGENITAL DEFORMITIES OF LIMBS. THESE DEFORMITIES INCLUDED SHORTENING OF THE METACARPAL OR METATARSAL BONES.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

孵化的小鸡畸形是通过将1-2毫克的环巴胺直接应用于开窗鸡胚的胚胎盾产生的。...羊子宫内注射仅1-2毫克的环巴胺就产生了畸形。

MALFORMATIONS IN HATCHED CHICKS WERE PRODUCED BY DIRECT APPLICATION OF 1-2 MG OF CYCLOPAMINE TO THE EMBRYONIC SHIELD OF WINDOWED CHICKEN EGGS. ...INTRAUTERINE INJECTION OF AS LITTLE AS 1-2 MG OF CYCLOPAMINE PRODUCED DEFORMITIES /IN SHEEP/.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

胎兔在母体摄入环丙胺后，出现了严重畸形的类似羊的情况。当摄入发生在妊娠的第7天时，出现了环状头和相关的头颅畸形。

FETAL RABBITS BECAME MALFORMED GROSSLY SIMILAR TO LAMBS UPON MATERNAL INGESTION OF CYCLOPAMINE. THE CYCLOPIA AND RELATED CEPHALIC MALFORMATIONS OCCURRED WHEN INGESTION TOOK PLACE ON THE 7TH DAY OF GESTATION.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

环腺苷酸在大鼠、小鼠和仓鼠的原始条纹/神经板发育阶段通过胃管给药，分别以240、180和170毫克/千克的最小剂量导致了畸形，但没有出现明显的独眼畸形。在大鼠中，以小眼和猿头为主要特征；在小鼠中，导致了一些脑外露的病例；而在仓鼠中，导致了猿头、脑膜膨出（头部突出）、脑外露和兔唇。

Cyclopamine produced deformities in rats, mice, and hamsters gavaged during the primitive streak/neural plate stage of development with as little as 240, 180, and 170 mg/kg, respectively, but cyclopics were not evident. In rats, microphthalmia and cebocephalia predominated; in mice, a few exencephalics resulted; whereas in hamsters, cebocephalia, encephalocele (cranial bleb), exencephaly, and hare lip resulted.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990

制备方法与用途

用途

环巴胺的抗菌性能。环巴胺显示出致畸特性，并已显示出可以逆转平滑化和贴剂中致癌突变的影响。它是一种强有力的刺猬抑制剂，溶解度：加热至约70度（约12 mmol溶胶）时，将1mg环巴胺溶解于0.2ml DMSO中。

环巴胺

环巴胺 (cyclopamine) 又称环杷明、去氧芥芬胺，是从藜芦属植物内分离得到的一种异甾体类生物碱。主要存在于北美山藜芦（Veratrum californicum）、印第安鹿食草（Cornlily）及毛叶藜芦（Veratrum grandiflorum）、伊贝（Fritillaria pallidiflora Schrenk）四种植物中，能与Hedgehog信号通路中的Smoothened (Smo) 蛋白结合，从而抑制该蛋白活性。

应用

九十年代以后的研究表明，环巴胺是一种 Hedgehog 信号通路抑制剂，在果蝇体中得到证实。由于 Hedgehog 信号通路的突变与多种肿瘤的发病有关联，最近研究发现，环巴胺在成体中具有抗肿瘤作用，且已在胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、肝癌等的体内或体外实验中均得到证实。但关于其在胃癌细胞中的研究，国内尚未见相关报道。目前环巴胺作为一种潜在的抗肿瘤新药，在世界范围内掀起了研究热潮。

生物活性

Cyclopamine (11-deoxojervine) 是一种特异性 Hedgehog (Hh) 信号通路拮抗剂，作用于 Smoothened (Smo)，在 TM3Hb2 细胞中的 IC50 值为 46 nM。

靶点

Target	Value
Smoothened (TM3Hb2 cells)	46 nM

体外研究

Cyclopamine 抑制 Hedgehog 信号通路，IC50 值为 46 nM。在 [3H]Hh-Ag 结合实验中，它作用于 CHO-K1 细胞，抑制人类 Smo 受体活性，IC50 值为 280 nM。Cyclopamine 作用于表达 Patched (PTCH) mRNA 的肠源性肿瘤细胞，显著抑制 Hedgehog 通路活性，这种作用存在剂量依赖性。当浓度为 3 μM 时，它可抑制肿瘤细胞生长达 75-95%，但对不表达 PTCH mRNA 的结肠癌细胞没有效果。Cyclopamine 特定作用于 Hedgehog 通路且没有毒性。通过与 Smo 直接作用而抑制 Hedgehog 信号，10 μM Cyclopamine 抑制 SMOhigh Cyclopamine-反应细胞系 L3.6sl 和 Panc 05.04 的增殖达 75-80%，并使凋亡率提高至 2.5 到 3.5 倍。它处理 E3LZ10.7 细胞系，显著降低 Snail mRNA，并提供 E-钙粘着蛋白转录。Cyclopamine 处理 Hedgehog 依赖型 L3.6pl 细胞，显著抑制浸润型细胞，使转移细胞降低 500 多倍；但对 Hedgehog 非依赖性细胞系 Panc-1 没有影响。

体内研究

每天按 50 mg/kg 剂量处理小鼠 Cyclopamine，持续 22 天，可消除 HUCCT1 移植瘤且没有明显副作用。Cyclopamine 在 1.2 mg 剂量下处理 Panc 05.04 和 L3.6sl 驱动的肿瘤 7 天后，前者诱导明显的肿瘤细胞凋亡，后者降低肿瘤质量达 50-60%，但对 BxPC3-SMOlow 肿瘤没有效果。单独处理 E3LZ10.7 和 L3.6pl 移植瘤，Cyclopamine 显著抑制肿瘤转移；与 Gemcitabine 联用时，则完全废除转移。

用途

用于含量测定/鉴定/药理实验等。