2,6-dichloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine | 851435-01-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2,6-dichloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine
• CAS: 851435-01-3
• 化学式: C₈H₇Cl₂N₅
• 分子量: 244.083
• InChiKey: VHPPIGGXGRMQTP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  473.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.588±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  66.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,6-dichloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 palladium on activated charcoal 、 zinc diacetate 、 氢气 、 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 N²-((1R,3s,5S)-9-(ethylsulfonyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-N2-methyl-N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRIMIDINE JAK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SKIN DISEASES
  [FR] INHIBITEURS DE JAK À BASE DE PYRIMIDINE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES DE LA PEAU

  摘要：

  该发明提供了式(I)的化合物或其药用可接受盐，这些化合物是Janus激酶的抑制剂。该发明还提供了包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗炎症性和自身免疫性皮肤疾病的方法。

  公开号：

  WO2020219640A1
• 作为产物：
  描述：

  2,4,6-三氯嘧啶 、 3-氨基-5-甲基吡唑 在 三乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 12.0h， 以62.6%的产率得到2,6-dichloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  Tozasertib 类似物作为坏死性细胞死亡的抑制剂

  摘要：

  受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1) 在肿瘤坏死因子 (TNF) 诱导的坏死性凋亡中起着至关重要的作用，这表明该途径可能是可药用的。大多数 RIPK1 抑制剂被归类为 II 型或 III 型激酶抑制剂。这为发现靶向 RIPK1 活性位点的新型抑制剂开辟了一些有趣的前景。Tozasertib 是一种 I 型泛极光激酶 (AurK) 抑制剂，被发现对 RIPK1 显示出非常高的亲和力。由于 tozasertib 具有 I 型激酶抑制剂的典型结构元素，因此开发 tozasertib 的结构类似物是识别新型 I 型 RIPK1 抑制剂的良好起点。在本文中，我们确定了有趣的 mTNF 诱导的坏死性凋亡抑制剂，对 AurK A 和 B 没有显着影响，导致没有像 tozasertib 那样的核异常。化合物在体内 TNF 诱导的全身炎症反应综合征 (SIRS) 小鼠模型中，71和72的表现优于 tozasertib。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01449

文献信息

• [EN] 4-(PYRAZOL-3-YLAMINO) PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DERIVES DE 4-(PYRAZOL-3-YLAMINO) PYRIMIDINE QUI S'UTILISENT DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2005040159A1

  公开（公告）日：2005-05-06

  A compound of Formula (I); wherein the substituents are as defined in the text for use in modulating insulin-like growth factor 1 receptor activity in a warm blooded animal such as man.

  一种化合物，其化学式为（I）；其中取代基如文本中定义的那样，用于调节类胰岛素生长因子1受体在温血动物（如人类）中的活性。
• [EN] PYRAZOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF RECEPTOR TYROSYNE KINASES<br/>[FR] DERIVES DE PYRAZOLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE RECEPTEUR TYROSINE KINASES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2005049033A1

  公开（公告）日：2005-06-02

  Compounds of formula (I): and their use in the inhibition of Trk activity are described.

  化合物的化学式（I）及其在抑制Trk活性中的应用被描述。
• Discovery and Synthesis of a Pyrimidine-Based Aurora Kinase Inhibitor to Reduce Levels of MYC Oncoproteins
  作者：Ya-Hui Chi、Teng-Kuang Yeh、Yi-Yu Ke、Wen-Hsing Lin、Chia-Hua Tsai、Wan-Ping Wang、Yen-Ting Chen、Yu-Chieh Su、Pei-Chen Wang、Yan-Fu Chen、Zhong-Wei Wu、Jen-Yu Yeh、Ming-Chun Hung、Mine-Hsine Wu、Jing-Ya Wang、Ching-Ping Chen、Jen-Shin Song、Chuan Shih、Chiung-Tong Chen、Chun-Ping Chang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01806

  日期：2021.6.10

  The A-type Aurora kinase is upregulated in many human cancers, and it stabilizes MYC-family oncoproteins, which have long been considered an undruggable target. Here, we describe the design and synthesis of a series of pyrimidine-based derivatives able to inhibit Aurora A kinase activity and reduce levels of cMYC and MYCN. Through structure-based drug design of a small molecule that induces the DFG-out

  A 型 Aurora 激酶在许多人类癌症中被上调，它稳定 MYC 家族癌蛋白，长期以来一直被认为是不可治疗的目标。在这里，我们描述了一系列基于嘧啶的衍生物的设计和合成，这些衍生物能够抑制 Aurora A 激酶活性并降低 cMYC 和 MYCN 的水平。通过对诱导 Aurora A 激酶 DFG-out 构象的小分子进行基于结构的药物设计，鉴定出先导化合物13，其有效（IC 50 < 200 nM）抑制高表达 MYC 的小细胞肺癌的增殖(SCLC) 细胞系。通过前药策略对13的药代动力学优化导致口服生物可利用25，这表明口服 AUC 高 8 倍（F = 62.3%）。25 的药效学研究表明，它可有效降低 cMYC 蛋白水平，导致小鼠 NCI-H446 SCLC 异种移植肿瘤的肿瘤消退>80%。这些结果支持了25治疗包括 SCLC 在内的MYC扩增癌症的潜力。
• [EN] INHIBITORS OF TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE
  申请人：BRIDGENE BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2021016102A1

  公开（公告）日：2021-01-28

  The present disclosure provides compounds and compositions thereof which are useful as inhibitors of tyrosine kinase and which exhibit desirable characteristics for the same. Further disclosed herein are methods of treating cancer using these tyrosine kinase inhibitor compounds.

  本公开提供了化合物及其组合物，这些化合物可用作酪氨酸激酶的抑制剂，并且具有适用于相同用途的理想特性。本文还公开了使用这些酪氨酸激酶抑制剂化合物治疗癌症的方法。
• Synthesis and biological evaluation of aurora kinases inhibitors based on N -trisubstituted pyrimidine scaffold
  作者：Liang Long、Yu Luo、Zhi-Jie Hou、Hua-Juan Ma、Zi-Jie Long、Zheng-Chao Tu、Lin-Jie Huang、Quentin Liu、Gui Lu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.12.082

  日期：2018.2

  inhibition of the members of aurora kinase family using ATP-competitive small molecules is an effective method for anticancer therapeutics. Based on our previous work, we synthesized 12 new N-trisubstituted pyrimidine derivatives and evaluated their biological activities and stabilities. Among them, compound 11j showed the best inhibition against aurora A kinase (IC50 = 7.1 nM), human leukemia cell

  使用ATP竞争性小分子抑制极光激酶家族成员是一种有效的抗癌治疗方法。根据我们以前的工作，我们合成了12种新的N-三取代的嘧啶衍生物，并评估了它们的生物学活性和稳定性。其中，化合物11j对Aurora A激酶（IC 50  = 7.1 nM），人白血病细胞系U937（IC 50  = 12.2 nM）和U937异种移植瘤的体内生长表现出最好的抑制作用。通过U937的流式细胞仪和免疫荧光分析，我们发现化合物11j可以诱导包括（4N，8N和16N）在内的多倍体形成，并诱导染色体排列和纺锤体形成方面的缺陷。此外，化合物11j表现出良好的化学，物理和热稳定性。所有这些结果表明，11j是抗癌药物进一步开发的有前途的先导化合物。