6-cyclohexylmethoxy-2-fluoro-9H-purine | 444723-30-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 6-cyclohexylmethoxy-2-fluoro-9H-purine
• 英文别名: 6-(cyclohexylmethoxy)-2-fluoro-7H-purine
• CAS: 444723-30-2
• 化学式: C₁₂H₁₅FN₄O
• 分子量: 250.276
• InChiKey: DGKRQQBVRRZXHW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  172-173 °C
• 沸点：
  533.1±53.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.301±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  63.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-cyclohexylmethoxy-2-fluoro-9H-purine 在 氢氧化钾 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 正丁醇 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 NU 6147
  参考文献：
  名称：

  N2-取代的O6-环己基甲基鸟嘌呤衍生物：依赖细胞周期蛋白的激酶1和2的有效抑制剂。

  摘要：

  5'-三磷酸腺苷（ATP）竞争性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂O（6）-环己基甲基鸟嘌呤（NU2058，1）已被用作基于结构的药物发现程序的先导，导致发现了有效的CDK1和- 2种抑制剂NU6102（3，IC（50）= 9.5 nM和5.4 nM分别相对于CDK1 / cyclinB和CDK2 / cyclinA3）。通过合成和评估NU2058的45个N（2）取代类似物，进一步探索了该系列的SAR。这些研究已经证实了氢键N（2）-NH基团的要求和芳香N（2）-取代基的要求，以赋予该系列效力。可以通过在4'-位上提供氢键的基团（例如4'-羟基衍生物（25，与CDK1 / cyclinB和CDK2 / cyclinA3相比IC（50）分别为94 nM和69 nM），4'-单甲基磺酰胺衍生物（28，与CDK1 / cyclinB和CDK2 / cyclinA3相比IC（50）= 9 nM和7.0 nM

  DOI：

  10.1021/jm0311442
• 作为产物：
  描述：

  O6-环甲基己基鸟嘌呤 在 tetrafluoroboric acid 、 sodium nitrite 作用下， 反应 18.0h， 以53.6%的产率得到6-cyclohexylmethoxy-2-fluoro-9H-purine
  参考文献：
  名称：

  N2-取代的O6-环己基甲基鸟嘌呤衍生物：依赖细胞周期蛋白的激酶1和2的有效抑制剂。

  摘要：

  5'-三磷酸腺苷（ATP）竞争性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂O（6）-环己基甲基鸟嘌呤（NU2058，1）已被用作基于结构的药物发现程序的先导，导致发现了有效的CDK1和- 2种抑制剂NU6102（3，IC（50）= 9.5 nM和5.4 nM分别相对于CDK1 / cyclinB和CDK2 / cyclinA3）。通过合成和评估NU2058的45个N（2）取代类似物，进一步探索了该系列的SAR。这些研究已经证实了氢键N（2）-NH基团的要求和芳香N（2）-取代基的要求，以赋予该系列效力。可以通过在4'-位上提供氢键的基团（例如4'-羟基衍生物（25，与CDK1 / cyclinB和CDK2 / cyclinA3相比IC（50）分别为94 nM和69 nM），4'-单甲基磺酰胺衍生物（28，与CDK1 / cyclinB和CDK2 / cyclinA3相比IC（50）= 9 nM和7.0 nM

  DOI：

  10.1021/jm0311442

文献信息

• Facilitation of addition–elimination reactions in pyrimidines and purines using trifluoroacetic acid in trifluoroethanol
  作者：Hayley J. Whitfield、Roger J. Griffin、Ian R. Hardcastle、Andrew Henderson、Jerome Meneyrol、Veronique Mesguiche、Kerry L. Sayle、Bernard T. Golding

  DOI：10.1039/b308948g

  日期：——

  SNAr displacement reactions of 6-cyclohexylmethoxy-2-fluoropurine, 6-amino-2-butylsulfonyl-4-cyclohexylmethoxypyrimidine and 2-amino-6-chloropurine with substituted anilines (e.g. the weakly nucleophilic 4-aminobenzenesulfonamide) are dramatically accelerated in the presence of trifluoroacetic acid and occur especially efficiently in 2,2,2-trifluoroethanol solvent.

  6-环己基甲氧基-2-氟嘌呤、6-氨基-2-丁基磺酰基-4-环己基甲氧基嘧啶和 2-氨基-6-氯嘌呤与取代苯胺（如弱亲核的 4-氨基苯磺酰胺）的 SNAr 置换反应在三氟乙酸存在下显著加快，在 2,2,2-三氟乙醇溶剂中发生的反应尤其有效。
• Trifluoroacetic Acid in 2,2,2-Trifluoroethanol Facilitates S_NAr Reactions of Heterocycles with Arylamines
  作者：Benoit Carbain、Christopher R. Coxon、Honorine Lebraud、Kristopher J. Elliott、Christopher J. Matheson、Elisa Meschini、Amy R. Roberts、David M. Turner、Christopher Wong、Celine Cano、Roger J. Griffin、Ian R. Hardcastle、Bernard T. Golding

  DOI：10.1002/chem.201304336

  日期：2014.2.17

  explore diverse sets of reaction conditions, and problems with product purification. In contrast, product isolation from TFA‐TFE reactions is straightforward: evaporation of the reaction mixture, basification and chromatography affords analytically pure material. A total of 45 examples are described with seven discrete heterocyclic scaffolds and 2‐, 3‐ and 4‐substituted anilines giving product yields

  小分子药物的发现需要可靠的合成方法，以将氨基化合物连接到杂环支架上。三氟乙酸-2,2,2-三氟乙醇（TFA-TFE）是实现S N的有效组合苯胺与杂环（例如嘌呤和嘧啶）之间的Ar反应被离去基团（氟，氯，溴或烷基磺酰基）取代。该方法提供了多种化合物，这些化合物含有与激酶有效抑制有关的“激酶特权片段”。TFE由于其低亲核性，易于去除和溶解极性底物的能力而成为有利的溶剂。此外，TFE可以通过使离去基团溶剂化来协助Meisenheimer-Jackson中间体的分解。TFA是必要且有效的酸性催化剂，它可以通过N质子化作用活化杂环，而不会通过转化为苯胺类物质而使苯胺失活。TFA-TFE方法与各种官能团兼容，并补充了有机金属替代品，由于试剂的昂贵，经常需要探索各种反应条件以及产物纯化的问题，这通常是不利的。相比之下，从TFA-TFE反应中分离产物非常简单：反应混合物的蒸发，碱化和色谱分离得到分析纯的物质
• Synthesis of sulfonamide-based kinase inhibitors from sulfonates by exploiting the abrogated SN2 reactivity of 2,2,2-trifluoroethoxysulfonates
  作者：Christopher Wong、Roger J. Griffin、Ian R. Hardcastle、Julian S. Northen、Lan-Zhen Wang、Bernard T. Golding

  DOI：10.1039/b922717b

  日期：——

  methylene group. These were required as potential inhibitors of serine-threonine kinases of interest for the treatment of cancer. 3-Nitrophenylmethanesulfonyl chloride was converted into the corresponding 2,2,2-trifluoroethoxysulfonyl ester by reaction with 2,2,2-trifluoroethanol in the presence of triethylamine/4-dimethylaminopyridine. Catalytic hydrogenation of the nitro group employing 2,2,2-trifluoroethanol

  的减毒小号Ñ的2,2,2-三氟乙基的2反应性已被开发用于一系列6-环己基-2- arylaminopurines其中磺酰胺部分被附连到芳基环的合成通过一个亚甲基。这些被要求作为潜在的抑制剂丝氨酸--苏氨酸 用于治疗癌症的目的激酶。 3-硝基苯基甲磺酰氯 被转换成对应的 2,2,2-三氟乙氧基磺酰基酯 通过与 2,2,2-三氟乙醇 在......的存在下 三乙胺/4-二甲基氨基吡啶。使用硝基催化加氢2,2,2-三氟乙醇 作为溶剂给 3-氨基苯基甲磺酸2,2,2-三氟乙酯，与 6-环己基甲氧基-2-氟嘌呤 在 2,2,2-三氟乙醇/三氟乙酸 负担 3-（6-环己基甲氧基-9 H-嘌呤-2-基氨基）苯基甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯。3-（6-环己基甲氧9 ħ -嘌呤-2-基氨基）phenylmethanesulfonamides通过的微波加热合成三氟乙氧基磺酸盐 用胺和 1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯
• Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
  申请人：——

  公开号：US20040110775A1

  公开（公告）日：2004-06-10

  The present invention relates to a series of CDK-inhibiting purine derivatives of structural formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt and/or prodrug form thereof, wherein: X is O, S or CHR X where R X is H or C 1-14 alkyl; D is NZ 1 Z 2 where Z 1 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, an unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl, and an unsubstituted or substituted aralkyl or heteroaralkyl group, and Z 2 is selected from an unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl, and an unsubstituted or substituted aralkyl or heteroaralkyl group; A is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, CH 2 (CH 2 ) n OH (n=1-4), and NR a1 R a2 where R a1 and Ra 2 are each independently H or C 1-4 alkyl; B is selected from H, halo, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, CF 3 , an optionally substituted aryl or an optionally substituted aralkyl, and a hydroxy group that may undergo a C═O tautomeric rearrangement; and Y comprises an unsubstituted or substituted 4- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic ring, optionally forming part of a larger fused ring structure, or consists of an optionally substituted linear or branched hydrocarbon chain. These purine derivatives are potential chemotherapeutic agents and, accordingly, the present invention also relates to the use of these compounds in the treatment of tumours or other cell proliferation disorders and pharmaceutical compositions comprising these compounds.

  本发明涉及一系列CDK抑制嘌呤衍生物的结构式(I)，或其药学上可接受的盐和/或前药形式，其中：X为O、S或CHRX，其中RX为H或C1-14烷基；D为NZ1Z2，其中Z1选择自H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、未取代或取代芳基或杂芳基，以及未取代或取代的芳基或杂芳基烷基；Z2选择自未取代或取代的芳基或杂芳基，以及未取代或取代的芳基或杂芳基烷基；A选择自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CH2( )nOH（n = 1-4），以及Ra1Ra2，其中Ra1和Ra2各自独立地为H或C1-4烷基；B选择自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、可选取代的芳基或可选取代的芳基烷基，以及可能发生C═O异构重排的羟基；Y包括未取代或取代的4-至8元环碳环或杂环，可选地形成更大的融合环结构，或由可选取代的线性或支链烃链组成。这些嘌呤衍生物是潜在的化疗药物，因此，本发明还涉及在治疗肿瘤或其他细胞增殖障碍方面使用这些化合物以及包含这些化合物的制药组合物的用途。
• A revised synthesis of 6-alkoxy-2-aminopurines with late-stage convergence allowing for increased molecular complexity
  作者：Lavleen Mader、John J. Hayward、Lisa A. Porter、John F. Trant

  DOI：10.1039/d2nj02204d

  日期：——

  6-Alkoxy-2-aminopurine derivatives are potent inhibitors of Cyclin Dependent Kinases (CDKs), with some selectivity towards CDK2 and thus have potential as cancer therapeutics. Development of these inhibitors for targeting CDK2-cyclin A/E complexes has previously involved a thorough investigation of structure activity relationships of the C-2 amine moiety. However, the established synthesis of these compounds, which uses

  6-Alkoxy-2-aminopurine 衍生物是细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 的有效抑制剂，对 CDK2 具有一定的选择性，因此具有作为癌症治疗剂的潜力。开发这些靶向 CDK2-细胞周期蛋白 A/E 复合物的抑制剂以前涉及对 C-2 胺部分的结构活性关系的彻底研究。然而，这些化合物的既定合成（使用醇试剂作为溶剂）限制了 O-6 官能团的复杂性，而 O-6 官能团是更具选择性靶向所需的。在这里，我们报告了模型 CDK2 抑制剂 (NU6247) 的改进和重新聚焦的合成，提供了方便地获得具有 O-6 取代基的抑制剂，其母醇不适合用作溶剂。