AP-22594 | 53123-88-9

• 物质功能分类: 原料药 - 影响免疫功能药 - 免疫抑制药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 英文名称: AP-22594
• 英文别名: (22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40S,41R,50R)-40,50-dihydroxy-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl]-1-methyl-ethyl]-38,41-dimethoxy-29,30,31,32,42,43-hexamethyl-60,61-dioxa-51-azatricyclohexatriaconta-22,24,26(42),27(43)-tetraene-44,45,46,47,48-pentone；28-epirapamycin；rapamycin；28-epirapamicin；Rapamycin, (31S)-；(1R,9S,12S,15R,16E,18S,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
• CAS: 53123-88-9
• 化学式: C₅₁H₇₉NO₁₃
• 分子量: 914.187
• InChiKey: QFJCIRLUMZQUOT-LIGMPYQUSA-N

物化性质

• 熔点：
  183-185°C
• 比旋光度：
  D25 -58.2° (methanol)
• 沸点：
  799.83°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0352 (rough estimate)
• 闪点：
  87 °C
• 溶解度：
  乙醇：可溶2MM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  65
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  195
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S24/25
• 危险类别码：
  R36/38
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  UN 1648 3 / PGII
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319

制备方法与用途

免疫抑制剂——雷帕霉素

雷帕霉素（RAPA）是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，为白色固体结晶，熔点为183-185℃。其亲脂性使其能够溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂中，并极微溶于水，几乎不溶于乙醚。早在20世纪70年代即被研发出来，起初作为低毒性的抗真菌药物使用。1977年发现其具有免疫抑制作用后，从1989年开始将其用于治疗器官移植的排斥反应进行试用。

经过动物实验及临床应用的效果显示，雷帕霉素是一种疗效好、低毒且无肾毒性的新一代免疫抑制剂，现广泛应用于维持移植器官的免疫能力（特别是肾移植），以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应。近期的研究发现雷帕霉素还可以用于治疗阿尔茨海默症（老年性痴呆）。它存在于复活岛隔离土壤中的细菌产物中，并且最新实验表明，在实验老鼠身上施用后能恢复其记忆缺陷。

雷帕霉素的特性

雷帕霉素属于大环内酯类抗生素，与普乐可复（FK506）结构相似但具有不同的免疫抑制机制。FK506主要通过抑制T淋巴细胞由G0期至G1期增殖来发挥作用，而雷帕霉素则是通过不同细胞因子受体阻断信号传导，阻止T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程。相较于FK506，雷帕霉素不仅能够阻断钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路，还具有更小剂量、更强抗排异作用以及较少副作用的特点。

雷帕霉素在黑色素瘤治疗中的应用

芝加哥大学医学研究人员发现，通过将市售的雷帕霉素口服片与葡萄柚汁结合使用，可以大大提高其他化疗药物的抗癌效果。研究显示，雷帕霉素进入消化道后容易被酶分解，而葡萄柚汁中含有大量呋喃香豆素类成分，能够抑制消化道酶对雷帕霉素的破坏作用，从而提高其生物利用度。

发现历史

1975年，科学家首次从智利复活节岛的土壤中发现雷帕霉素（又名“西罗莫司”）是一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢物。由于发酵收得率低及提取工艺复杂等因素，该产品直到1999年才由美国家得宝公司开发上市，并在欧美十几个国家陆续上市。

当时，美国食品药品监督管理局（FDA）批准雷帕霉素适应症并非抗菌素而是“免疫抑制剂”。这是因为雷帕霉素临床试验中显示出强大的免疫抑制作用，可替代已有30多年临床应用史的环孢素。而且与环孢素相比，雷帕霉素口服剂量更小（每次仅需2～3mg）、抗排异作用更强且副作用更少。

雷帕霉素作为癌症治疗靶向药物

近几年的研究发现，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种细胞内激酶，其传导通路的异常可诱发多种疾病。因此，雷帕霉素作为一种针对mTOR的靶向抑制剂能够治疗与该通路密切相关的肿瘤，包括肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌和胃癌等。

用途

• 免疫抑制剂：主要用于防止器官移植后的排异反应。
• 大环内酯类免疫抑制剂家族成员。
• FRAP抑制剂。结合并抑制雷帕霉素靶分子（mTOR）。
• 一种强效的免疫抑制剂，具有抗癌活性。

用药注意事项

与其他免疫抑制剂一样，雷帕霉素有增加感染风险的机会。特别需要注意的是肺炎的发生率可能会有所增加。其他机会性感染的风险与CsA无明显差异。

副作用包括血小板减少、白细胞减少、血色素降低、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血糖、肝酶升高（SGOT，SGPT）、乳酸脱氢酶升高、低钾和低镁血症等。最近有报道指出服用雷帕霉素可能会导致眼皮浮肿及血浆磷酸盐水平较低的问题，原因是磷酸盐自移植肾脏的排泄延长。

总之，尽管存在一些副作用，但雷帕霉素在免疫抑制和癌症治疗方面的潜力仍然使其成为一种重要的药物。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  雷帕霉素	sirolimus	53123-88-9	C51H79NO13	914.187

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  AP-22594 在 2,6-二甲基吡啶 、 二甲基硫 、 二氮杂甲苯 、 碳酸氢钠 、 臭氧 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 [(1R)-1-methoxy-2-[(2S,5R)-5-methyl-6-oxooxan-2-yl]ethyl] acetate
  参考文献：
  名称：

  Degradative studies on the tricarbonyl containing macrolide rapamycin

  摘要：

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)97748-7
• 作为产物：
  描述：

  雷帕霉素 在 titanium(IV) isopropylate 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 以82%的产率得到AP-22594
  参考文献：
  名称：

  MTORC1 MODULATORS AND USES THEREOF

  摘要：

  The disclosure provides compounds and salts that show high selectivity and inhibitory activity for mTORC1 and uses thereof for the treatment of disease.

  公开号：

  US20220235069A1

文献信息

• On the chemistry and high field nuclear magnetic resonance spectroscopy of rapamycin
  作者：John A. Findlay、Lajos Radics

  DOI：10.1139/v80-090

  日期：1980.3.15

  Base catalysed hydrolysis of rapamycin (C51H79NO13) affords six neutral compounds identified by chemical and spectroscopic means as 2a, 3b, 3d, 5, 2,4-dimethylphenol, and L(−)-piperidine-2-carboxyl...

  雷帕霉素 (C51H79NO13) 的碱催化水解得到六种中性化合物，通过化学和光谱手段鉴定为 2a、3b、3d、5、2,4-二甲基苯酚和 L(-)-哌啶-2-羧基...
• Methods and compositions for labeling a single-stranded target nucleic acid
  申请人：The Regents of the University of California

  公开号：US11180792B2

  公开（公告）日：2021-11-23

  The present disclosure provides compositions and methods for labeling a single stranded target nucleic acid. Subject compositions include a Cas9 protein, a Cas9 guide RNA, and a quenched PAMmer. A subject quenched PAMmer is a single stranded oligonucleotide having (i) a protospacer adjacent motif (PAM) sequence; (ii) a detectable label; (iii) a quencher moiety that quenches the detectable label; and (iv) at least one of: a specificity segment positioned 5′ of the PAM sequence, and an orientation segment positioned 3′ of the PAM sequence. In the subject methods, the Cas9 protein cleaves the quenched PAMmer at a cleavage site positioned between the detectable label and the quencher moiety to produce: (a) a first cleavage product that is hybridized with the target nucleic acid and comprises the detectable label; and (b) a second cleavage product that is not hybridized with the target nucleic acid and comprises the quencher moiety.

  本公开提供了标记单链靶核酸的组合物和方法。主体组合物包括 Cas9 蛋白、Cas9 引导 RNA 和淬灭 PAMmer。淬灭PAMmer是一种单链寡核苷酸，具有(i)原间隔邻接基序(PAM)；(ii)可检测标签；(iii)淬灭可检测标签的淬灭分子；以及(iv)以下至少一种：位于PAM序列5′处的特异性区段，以及位于PAM序列3′处的定向区段。在所述方法中，Cas9 蛋白在位于检测标签和淬灭分子之间的裂解位点裂解淬灭的 PAMmer，以产生：(a) 与靶核酸杂交并包含检测标签的第一裂解产物；(b) 不与靶核酸杂交并包含淬灭分子的第二裂解产物。
• WO2019241789A5
  申请人：——

  公开号：WO2019241789A5

  公开（公告）日：2022-06-24
• 28-EPIRAPALOGS
  申请人：ARIAD GENE THERAPEUTICS, INC.

  公开号：EP1212331B1

  公开（公告）日：2004-04-21
• Selective Epimerization of Rapamycin via a Retroaldol/Aldol Mechanism Mediated by Titanium Tetraisopropoxide
  作者：Wu Yang、Cheryl A. Digits、Marcos Hatada、Surinder Narula、Leonard W. Rozamus、Cameran M. Huestis、Jason Wong、David Dalgarno、Dennis A. Holt

  DOI：10.1021/ol991209o

  日期：1999.12.1

  [GRAPHICS]We describe the efficient and selective epimerization of the immunosuppressant rapamycin to 28-epirapamycin under mild conditions, The mechanism of epimerization involves an equilibrium of the four C28/C29 diastereomers through a two-step retroaldol/aldol (macrocycle ring-opening/ring-closing) sequence. This retroaldol/aldol equilibration is not restricted to rapamycin but is also applicable to acyclic beta-hydroxyketones, A potentially useful extension of this method-the use of beta-hydroxyketones as enolate synthons for effecting inter- or intramolecular aldol reactions under neutral conditions-is demonstrated.