tert-butyl (3R,4R)-3-[(E)-5-(3-fluorophenyl)pent-4-enoxy]-4-[[4-methyl-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate | 1386976-20-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: tert-butyl (3R,4R)-3-[(E)-5-(3-fluorophenyl)pent-4-enoxy]-4-[[4-methyl-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 1386976-20-0
• 化学式: C₃₂H₄₄FN₃O₅
• 分子量: 569.717
• InChiKey: YQPOCYJRLDGWED-LPISWUIUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  90
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (3R,4R)-3-[(E)-5-(3-fluorophenyl)pent-4-enoxy]-4-[[4-methyl-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 6-(((3R,4R)-4-((5-(3-fluorophenyl)pentyl)oxy)pyrrolidin-3-yl)methyl)-4-methylpyridin-2-amine dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  神经元一氧化氮合酶的选择性单阳离子抑制剂。来自分子动力学模拟的结合模式洞察

  摘要：

  通过抑制神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 来降低一氧化氮的病理生理水平，有可能在各种神经退行性疾病中发挥治疗作用。我们开发了一系列基于吡咯烷的 nNOS 抑制剂，它们表现出出色的效力和异构体选择性 (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5437)。然而，仍然存在重要的挑战，例如如何减少源自碱性氨基的多个正电荷，这些正电荷导致生物利用度差，同时又不失去效力和/或选择性。在这里，我们提出了一项跨学科研究，结合了分子对接、晶体学、分子动力学模拟、合成、和酶学来探索 nNOS 抑制剂的潜在药效特征，并设计有效和选择性的单阳离子 nNOS 抑制剂。模拟结果表明，不同的氢键模式、静电相互作用、疏水相互作用和水分子桥是稳定配体和控制配体取向的关键因素。我们发现配体的芳香头或接头链中的杂原子提供了额外的稳定性并阻止了底物结合口袋。最后，计算见解用双头吡啶类似物进行了实验验证。这里报道

  DOI：

  10.1021/ja302269r
• 作为产物：
  描述：

  (3'R,4'R)-tert-butyl 3'-{{6''-[benzyl(tert-butoxycarbonyl)-amino]-4''-methylpyridin-2''-yl}methyl}-4'-hydroxypyrrolidine-1'carboxylate 在 20% palladium hydroxide-activated charcoal 、 氢气 、 sodium hydride 、 戴斯-马丁氧化剂 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 63.0h， 生成 tert-butyl (3R,4R)-3-[(E)-5-(3-fluorophenyl)pent-4-enoxy]-4-[[4-methyl-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  神经元一氧化氮合酶的选择性单阳离子抑制剂。来自分子动力学模拟的结合模式洞察

  摘要：

  通过抑制神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 来降低一氧化氮的病理生理水平，有可能在各种神经退行性疾病中发挥治疗作用。我们开发了一系列基于吡咯烷的 nNOS 抑制剂，它们表现出出色的效力和异构体选择性 (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5437)。然而，仍然存在重要的挑战，例如如何减少源自碱性氨基的多个正电荷，这些正电荷导致生物利用度差，同时又不失去效力和/或选择性。在这里，我们提出了一项跨学科研究，结合了分子对接、晶体学、分子动力学模拟、合成、和酶学来探索 nNOS 抑制剂的潜在药效特征，并设计有效和选择性的单阳离子 nNOS 抑制剂。模拟结果表明，不同的氢键模式、静电相互作用、疏水相互作用和水分子桥是稳定配体和控制配体取向的关键因素。我们发现配体的芳香头或接头链中的杂原子提供了额外的稳定性并阻止了底物结合口袋。最后，计算见解用双头吡啶类似物进行了实验验证。这里报道

  DOI：

  10.1021/ja302269r

文献信息

• Selective Neuronal Nitric Oxide Synthase Inhibitors
  申请人：Silverman Richard B.

  公开号：US20120258513A1

  公开（公告）日：2012-10-11

  Compounds and related methods for selective inhibition of neuronal nitric oxide synthase over inducible and endothelial isoforms, such compounds as can provide reduced cationic character and enhanced bioavailability.
• US8557552B2
  申请人：——

  公开号：US8557552B2

  公开（公告）日：2013-10-15
• Selective Monocationic Inhibitors of Neuronal Nitric Oxide Synthase. Binding Mode Insights from Molecular Dynamics Simulations
  作者：He Huang、Haitao Ji、Huiying Li、Qing Jing、Kristin Jansen Labby、Pavel Martásek、Linda J. Roman、Thomas L. Poulos、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/ja302269r

  日期：2012.7.18

  developed a series of pyrrolidine-based nNOS inhibitors that exhibit excellent potencies and isoform selectivities (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5437). However, there are still important challenges, such as how to decrease the multiple positive charges derived from basic amino groups, which contribute to poor bioavailability, without losing potency and/or selectivity. Here we present an interdisciplinary

  通过抑制神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 来降低一氧化氮的病理生理水平，有可能在各种神经退行性疾病中发挥治疗作用。我们开发了一系列基于吡咯烷的 nNOS 抑制剂，它们表现出出色的效力和异构体选择性 (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5437)。然而，仍然存在重要的挑战，例如如何减少源自碱性氨基的多个正电荷，这些正电荷导致生物利用度差，同时又不失去效力和/或选择性。在这里，我们提出了一项跨学科研究，结合了分子对接、晶体学、分子动力学模拟、合成、和酶学来探索 nNOS 抑制剂的潜在药效特征，并设计有效和选择性的单阳离子 nNOS 抑制剂。模拟结果表明，不同的氢键模式、静电相互作用、疏水相互作用和水分子桥是稳定配体和控制配体取向的关键因素。我们发现配体的芳香头或接头链中的杂原子提供了额外的稳定性并阻止了底物结合口袋。最后，计算见解用双头吡啶类似物进行了实验验证。这里报道