GDC-9545 | 1953133-47-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 哈马拉生物碱
• 英文名称: GDC-9545
• 英文别名: 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol；giredestrant；3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl]amino]phenyl]-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl]-2,2-difluoro-propan-1-ol；Giredestrant；3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl]amino]phenyl]-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl]-2,2-difluoropropan-1-ol
• CAS: 1953133-47-5
• 化学式: C₂₇H₃₁F₅N₄O
• 分子量: 522.561
• InChiKey: GQCXHIKRWBIQMD-AKJBCIBTSA-N

物化性质

• 沸点：
  618.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.333±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  54.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

Giredestrant（GDC-9545）是一种非甾体雌激素受体（ER）配体，口服有效且具有选择性雌激素受体拮抗作用。它可以在雌二醇结合位点内与雌二醇竞争并诱导构象变化。此外，Giredestrant还表现出抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-酒石酸 、 GDC-9545 以 乙醇 为溶剂， 反应 8.5h， 以89%的产率得到3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS OF 3-((1R,3R)-1-(2,6-DIFLUORO-4-((1-(3-FLUOROPROPYL)AZETIDIN-3-YL)AMINO)PHENYL)-3-METHYL-1,3,4,9-TETRAHYDRO-2H-PYRIDO[3,4-B]INDOL-2-YL)-2,2-DIFLUOROPROPAN-1-OL AND PROCESSES FOR PREPARING FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS COMPRISING A SUBSTITUTED PHENYL OR PYRIDINYL MOIETY, INCLUDING METHODS OF THEIR USE
  [FR] FORMES SOLIDES DE 3-((1R,3R)-1-(2,6-DIFLUORO-4-((1-(3-FLUOROPROPYL)AZÉTIDIN-3-YL)AMINO)PHÉNYL)-3-MÉTHYL-1,3,4,9-TÉTRAHYDRO-2H-PYRIDO[3,4-B]INDOL-2-YL)-2,2-DIFLUOROPROPAN-1-OL ET PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSÉS TRICYCLIQUES CONDENSÉS COMPRENANT UNE FRACTION PHÉNYLE OU PYRIDINYLE SUBSTITUÉE ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2019245974A8
• 作为产物：
  描述：

  5-bromo-2-(diethoxymethyl)-1,3-difluorobenzene 在 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 24.75h， 生成 GDC-9545
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS OF 3-((1R,3R)-1-(2,6-DIFLUORO-4-((1-(3-FLUOROPROPYL)AZETIDIN-3-YL)AMINO)PHENYL)-3-METHYL-1,3,4,9-TETRAHYDRO-2H-PYRIDO[3,4-B]INDOL-2-YL)-2,2-DIFLUOROPROPAN-1-OL AND PROCESSES FOR PREPARING FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS COMPRISING A SUBSTITUTED PHENYL OR PYRIDINYL MOIETY, INCLUDING METHODS OF THEIR USE
  [FR] FORMES SOLIDES DE 3-((1R,3R)-1-(2,6-DIFLUORO-4-((1-(3-FLUOROPROPYL)AZÉTIDIN-3-YL)AMINO)PHÉNYL)-3-MÉTHYL-1,3,4,9-TÉTRAHYDRO-2H-PYRIDO[3,4-B]INDOL-2-YL)-2,2-DIFLUOROPROPAN-1-OL ET PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSÉS TRICYCLIQUES CONDENSÉS COMPRENANT UNE FRACTION PHÉNYLE OU PYRIDINYLE SUBSTITUÉE ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2019245974A8

文献信息

• GDC-9545 (Giredestrant): A Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Antagonist and Degrader with an Exceptional Preclinical Profile for ER+ Breast Cancer
  作者：Jun Liang、Jason R. Zbieg、Robert A. Blake、Jae H. Chang、Stephen Daly、Antonio G. DiPasquale、Lori S. Friedman、Thomas Gelzleichter、Matthew Gill、Jennifer M. Giltnane、Simon Goodacre、Jane Guan、Steven J. Hartman、Ellen Rei Ingalla、Lorn Kategaya、James R. Kiefer、Tracy Kleinheinz、Sharada S. Labadie、Tommy Lai、Jun Li、Jiangpeng Liao、Zhiguo Liu、Vidhi Mody、Neville McLean、Ciara Metcalfe、Michelle A. Nannini、Jason Oeh、Martin G. O’Rourke、Daniel F. Ortwine、Yingqing Ran、Nicholas C. Ray、Fabien Roussel、Amy Sambrone、Deepak Sampath、Leah K. Schutt、Maia Vinogradova、John Wai、Tao Wang、Ingrid E. Wertz、Jonathan R. White、Siew Kuen Yeap、Amy Young、Birong Zhang、Xiaoping Zheng、Wei Zhou、Yu Zhong、Xiaojing Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00847

  日期：2021.8.26

  Breast cancer remains a leading cause of cancer death in women, representing a significant unmet medical need. Here, we disclose our discovery efforts culminating in a clinical candidate, 35 (GDC-9545 or giredestrant). 35 is an efficient and potent selective estrogen receptor degrader (SERD) and a full antagonist, which translates into better antiproliferation activity than known SERDs (1, 6, 7, and

  乳腺癌仍然是女性癌症死亡的主要原因，代表着未满足的医疗需求。在这里，我们公开了我们的发现工作，最终形成了临床候选药物35（GDC-9545 或 giredestrant）。35是一个高效的和有效的选择性雌激素受体降解剂（SERD）和一个完全拮抗剂，转化为比已知SERDs（更好抗增殖活性1，6，7，和9在多个细胞系）。微调理化特性使临床前物种和人类每天口服35 次成为可能。35表现出较低的药物相互作用倾向，并表现出优异的体外和体内安全性概况。在低剂量下，35在 ESR1 Y537S突变 PDX 或野生型 ERα 肿瘤模型中作为单一药物或与 CDK4/6 抑制剂联合诱导肿瘤消退。目前，35 种药物正在 III 期临床试验中进行评估。
• TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20170362228A1

  公开（公告）日：2017-12-21

  Described herein are tetrahydro-pyrido[3,4-b]indol-1-yl compounds with estrogen receptor modulation activity or function having the Formula I structure: and stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and with the substituents and structural features described herein. Also described are pharmaceutical compositions and medicaments that include the Formula I compounds, as well as methods of using such estrogen receptor modulators, alone and in combination with other therapeutic agents, for treating diseases or conditions that are mediated or dependent upon estrogen receptors.

  本文描述了具有雌激素受体调节活性或功能的四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基化合物，具有以下结构式：及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，并具有此处描述的取代基和结构特征。还描述了包括该结构式化合物的药物组合物和药物，以及使用这种雌激素受体调节剂的方法，单独或与其他治疗剂联合使用，用于治疗通过雌激素受体介导或依赖的疾病或症状。
• First-Generation Asymmetric Synthesis of the Selective Estrogen Receptor Degrader GDC-9545 (Giredestrant) Featuring a Highly Efficient Pictet–Spengler Reaction and a C–N Coupling Reaction
  作者：Jie Xu、Kyle Clagg、Ngiap-Kie Lim、Georg Wuitschik、Cheol K. Chung、Haiming Zhang、Francis Gosselin

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00262

  日期：2022.3.18

  An asymmetric synthesis of the selective estrogen receptor degrader GDC-9545 (1) is described. The synthesis features a Friedel–Crafts indole functionalization and a strain-release aminoazetidine formation to construct the two key starting materials 2 and 4, respectively, a diastereoselective Pictet–Spengler reaction (98% yield, 95:5 dr) to assemble the tetrahydrocarboline core, and a highly efficient

  描述了选择性雌激素受体降解剂 GDC-9545 ( 1 ) 的不对称合成。该合成具有 Friedel-Crafts 吲哚官能化和应变释放氨基氮杂环丁烷形成，分别构建两种关键起始材料2和4，非对映选择性 Pictet-Spengler 反应（98% 产率，95:5 博士）组装四氢咔啉核心，以及使用 [ t-BuBrettPhos Pd(allyl)]OTf 作为催化剂，DBU 作为碱提供最终的 C-N 键。这条便捷的路线以最长的六步线性序列生产 GDC-9545·酒石酸盐活性药物成分，总产率为 37%，HPLC 纯度为 99.0 面积 %，无需色谱纯化。
• PROCESSES FOR MAKING SERD TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING A SUBSTITUTED PHENYL OR PYRIDINYL MOIETY
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20220002304A1

  公开（公告）日：2022-01-06

  Provided herein are processes for the preparation of compounds useful in the treatment of cancer.

  本文提供了用于制备在癌症治疗中有用的化合物的过程。
• [EN] METHODS OF TREATING ESTROGEN RECEPTOR-ASSOCIATED DISEASES<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DE MALADIES ASSOCIÉES AU RÉCEPTEUR DES ŒSTROGÈNES
  申请人：OLEMA PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2021178846A1

  公开（公告）日：2021-09-10

  The present disclosure provides methods of treating estrogen receptor-associated diseases, disorders, and conditions.

  本公开提供了治疗雌激素受体相关疾病、疾病和症状的方法。