6-(3-chloro-4-isopropoxyphenylimino)-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-(4-methylbenzyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dion | 1360117-79-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: 6-(3-chloro-4-isopropoxyphenylimino)-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-(4-methylbenzyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dion
• 英文别名: 6-(3-Chloro-4-isopropoxyphenylimino)-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-(4-methylbenzyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dion；ethyl 3-[4-(3-chloro-4-propan-2-yloxyanilino)-3-[(4-methylphenyl)methyl]-2,6-dioxo-1,3,5-triazin-1-yl]propanoate
• CAS: 1360117-79-8
• 化学式: C₂₅H₂₉ClN₄O₅
• 分子量: 500.982
• InChiKey: LMUXCBIYRWBGIA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(3-chloro-4-isopropoxyphenylimino)-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-(4-methylbenzyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dion 在 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 以25 %的产率得到6-(3-chloro-4-isopropoxyphenylimino)-3-(2-hydroxycarbonylethyl)-1-(4-methylbenzyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dion
  参考文献：
  名称：

  Druggable site near the upper vestibule determines the high affinity and P2X3 homotrimer selectivity of sivopixant/S‐600918 and its analogue DDTPA

  摘要：

  背景和目的P2X3受体是一种三聚离子型嘌呤能受体，已成为难治性慢性咳嗽（RCC）的潜在治疗靶点。然而，已上市的唯一一种 P2X3 受体拮抗剂 gefapixant/AF-219 可能会通过调节人类 P2X2/3（hP2X2/3）异三聚体而导致味觉障碍。因此，在 RCC 药物开发中，对 hP2X3 同源三聚体具有强亲和力而对 hP2X2/3 异源三聚体具有弱亲和力的化合物大有可为。Sivopixant/S-600918 就是这样一种分子，它是临床 II 期 RCC 候选药物，与 gefapixant 相比，可降低味觉障碍的发生率。Sivopixant 及其类似物（3-(4-([3-氯-4-异丙氧基苯基]氨基)-3-(4-甲基苄基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)丙酸 (DDTPA)）与 hP2X2/3 杂三聚体相比，对 hP2X3 同源三聚体具有高亲和力和高选择性。实验方法为了分析该候选药物与其他 P2X3 受体抑制剂的区别机制，我们结合使用了嵌合体构建、位点共价占据、元动力学、诱变和全细胞记录等方法。主要结果西维潘坦/DDTPA 对 hP2X3 受体的高亲和力和高选择性是由位于上前庭附近的三对称位点决定的。只需将 hP2X2 上体结构域内的四个氨基酸替换为 hP2X3 的氨基酸，就能使 hP2X2/3 异源三聚体与 hP2X3 同源三聚体一样，对西维必沙/滴滴涕表现出相似的表观亲和力。结论与启示从受体-配体识别的角度，我们阐明了新型 RCC 临床候选药物镇咳特性和减少副作用的分子基础，为发现特异性靶向 P2X3 受体的新型药物提供了一种前景广阔的方法。

  DOI：

  10.1111/bph.16273
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基苄溴 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 6-(3-chloro-4-isopropoxyphenylimino)-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-(4-methylbenzyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dion
  参考文献：
  名称：

  Druggable site near the upper vestibule determines the high affinity and P2X3 homotrimer selectivity of sivopixant/S‐600918 and its analogue DDTPA

  摘要：

  背景和目的P2X3受体是一种三聚离子型嘌呤能受体，已成为难治性慢性咳嗽（RCC）的潜在治疗靶点。然而，已上市的唯一一种 P2X3 受体拮抗剂 gefapixant/AF-219 可能会通过调节人类 P2X2/3（hP2X2/3）异三聚体而导致味觉障碍。因此，在 RCC 药物开发中，对 hP2X3 同源三聚体具有强亲和力而对 hP2X2/3 异源三聚体具有弱亲和力的化合物大有可为。Sivopixant/S-600918 就是这样一种分子，它是临床 II 期 RCC 候选药物，与 gefapixant 相比，可降低味觉障碍的发生率。Sivopixant 及其类似物（3-(4-([3-氯-4-异丙氧基苯基]氨基)-3-(4-甲基苄基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)丙酸 (DDTPA)）与 hP2X2/3 杂三聚体相比，对 hP2X3 同源三聚体具有高亲和力和高选择性。实验方法为了分析该候选药物与其他 P2X3 受体抑制剂的区别机制，我们结合使用了嵌合体构建、位点共价占据、元动力学、诱变和全细胞记录等方法。主要结果西维潘坦/DDTPA 对 hP2X3 受体的高亲和力和高选择性是由位于上前庭附近的三对称位点决定的。只需将 hP2X2 上体结构域内的四个氨基酸替换为 hP2X3 的氨基酸，就能使 hP2X2/3 异源三聚体与 hP2X3 同源三聚体一样，对西维必沙/滴滴涕表现出相似的表观亲和力。结论与启示从受体-配体识别的角度，我们阐明了新型 RCC 临床候选药物镇咳特性和减少副作用的分子基础，为发现特异性靶向 P2X3 受体的新型药物提供了一种前景广阔的方法。

  DOI：

  10.1111/bph.16273

文献信息

• TRIAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING AN ANALGESIC ACTIVITY COMPRISING THE SAME
  申请人：Kai Hiroyuki

  公开号：US20130172317A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  The present invention provides novel compounds having a P2X 3 and/or P2X 2/3 receptor antagonistic effect. A pharmaceutical composition having an analgesic effect or an improving effect of urination disorder comprising a compound of the formula (I): wherein R h and R j are taken together to form a bond; R a and R b and/or R d and R e are taken together to form oxo or the like; R c is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or the like; R f is —(CR 4a R 4b ) n —R 2 ; R 4a and R 4b are hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or the like; R 2 is substituted or unsubstituted cycloalkyl or the like; n is an integer of 1 to 4; —R g is —X—R 3 ; —X— is —O—, —S— or the like; R 3 is substituted or unsubstituted cycloalkyl or the like, or its pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.

  本发明提供了具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的新型化合物。一种具有镇痛作用或改善排尿障碍作用的药物组合物，包括式（I）的化合物：其中Rh和Rj结合形成键；Ra和Rb和/或Rd和Re结合形成氧化物或类似物；Rc是氢、取代或未取代的烷基或类似物；Rf是-(CR4aR4b)n-R2；R4a和R4b是氢、取代或未取代的烷基或类似物；R2是取代或未取代的环烷基或类似物；n是1到4的整数；-R是-X-R3；-X-是-O-、-S-或类似物；R3是取代或未取代的环烷基或类似物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
• TRIAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOUND THAT CONTAINS SAME AND EXHIBITS ANALGESIC ACTIVITY
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：EP2604595A1

  公开（公告）日：2013-06-19

  The present invention provides novel compounds having a P2X3 and/or P2X2/3 receptor antagonistic effect. A pharmaceutical composition having an analgesic effect or an improving effect of urination disorder comprising a compound of the formula (I): wherein Rh and Rj are taken together to form a bond; Ra and Rb and/or Rd and Re are taken together to form oxo or the like; Rc is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or the like; Rf is -(CR4aR4b)n-R2; R4a and R4b are hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or the like; R2 is substituted or unsubstituted cycloalkyl or the like; n is an integer of 1 to 4; -Rg is -X-R3; -X- is -O-, -S- or the like; R3 is substituted or unsubstituted cycloalkyl or the like, or its pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.

  本发明提供了具有 P2X3 和/或 P2X2/3 受体拮抗作用的新型化合物。 一种具有镇痛效果或改善排尿障碍效果的药物组合物，由式（I）化合物组成： 其中 Rh 和 Rj 共同形成键；Ra 和 Rb 和/或 Rd 和 Re 共同形成氧代或类似物；Rc 是氢、取代或未取代的烷基或类似物； Rf是-(CR4aR4b)n-R2；R4a和R4b是氢、取代或未取代的烷基或类似物；R2是取代或未取代的环烷基或类似物；n是1至4的整数；-Rg是-X-R3；-X-是-O-、-S-或类似物；R3是取代或未取代的环烷基或类似物、 或其药学上可接受的盐或其溶液。
• EP2604595
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• EP2604595B1
  申请人：——

  公开号：EP2604595B1

  公开（公告）日：2016-03-16
• US9718790B2
  申请人：——

  公开号：US9718790B2

  公开（公告）日：2017-08-01