(10S,13S,1'R)-13-[1'-hydroxy-2'-(1''-amino-3''-methylbutyl)ethyl]-8,11-dioxo-10-isopropyl-2-oxa-9,12-diazabicyclo[13.2.2]nonadeca-15,17,18-triene | 301210-56-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: (10S,13S,1'R)-13-[1'-hydroxy-2'-(1''-amino-3''-methylbutyl)ethyl]-8,11-dioxo-10-isopropyl-2-oxa-9,12-diazabicyclo[13.2.2]nonadeca-15,17,18-triene
• 英文别名: (10S,13S)-13-[(1R)-1-hydroxy-2-(3-methylbutylamino)ethyl]-10-propan-2-yl-2-oxa-9,12-diazabicyclo[13.2.2]nonadeca-1(17),15,18-triene-8,11-dione
• CAS: 301210-56-0
• 化学式: C₂₆H₄₃N₃O₄
• 分子量: 461.645
• InChiKey: XIOSPJDUXHNVEQ-ARNLJNQMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  99.7
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (10S,13S,1'R)-13-[1'-hydroxy-2'-(1''-amino-3''-methylbutyl)ethyl]-8,11-dioxo-10-isopropyl-2-oxa-9,12-diazabicyclo[13.2.2]nonadeca-15,17,18-triene 在 sodium hydroxide 、 碳酸氢钠 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 2-[3-[2R-hydroxy-2-(10S-isopropyl-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diazabicyclo[13.2.2]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-13S-yl)ethyl]-3-(3-methylbutyl)ureido]-3-methylbutyric acid
  参考文献：
  名称：

  在集中的组合文库中使用受约束的β链模拟模板来对抗蛋白酶抑制剂中的协同作用。

  摘要：

  酶抑制剂从头设计的主要问题是诱导配合的不可预测性，配体和酶的形状响应于配体中的细微结构变化而协同且不可预测地变化。我们已经研究了通过使用受约束的模板作为配体的相邻片段的替代物来衰减诱导拟合的可能性。模板预组织配体结构，从而组织局部酶环境。为了测试这种方法，我们使用了由受约束的环状三肽组成的模板，这些模板是通过侧链与主链连接而形成的，作为N-或C端三个相邻氨基酸残基的蛋白酶结合的扩展β链构象的结构模拟物底物易裂键的两面。通过结合羟乙胺过渡态等位基因的非肽类附件的集中组合变化，将大环模板衍生为30种结构多样的分子。文库中的大多数化合物都是测试蛋白酶（HIV-1蛋白酶）的有效抑制剂。比较五个包含N末端大环的蛋白酶抑制剂复合物和三个包含C末端大环的蛋白酶抑制剂复合物的晶体结构，可以确定大环固定了其周围的酶环境，从而允许无环抑制剂组分的独立变化而仅受到局部干扰蛋白酶。这样，可以精确地预测大环模板两侧

  DOI：

  10.1021/jm030337m
• 作为产物：
  描述：

  10S-isopropyl-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.2.2]nonadeca-1(18),15(19),16-triene-13S-carboxylic acid 在 N-甲基哌啶 、 sodium tetrahydroborate 、 氢溴酸 、 sodium methylate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 30.53h， 生成 (10S,13S,1'R)-13-[1'-hydroxy-2'-(1''-amino-3''-methylbutyl)ethyl]-8,11-dioxo-10-isopropyl-2-oxa-9,12-diazabicyclo[13.2.2]nonadeca-15,17,18-triene
  参考文献：
  名称：

  在集中的组合文库中使用受约束的β链模拟模板来对抗蛋白酶抑制剂中的协同作用。

  摘要：

  酶抑制剂从头设计的主要问题是诱导配合的不可预测性，配体和酶的形状响应于配体中的细微结构变化而协同且不可预测地变化。我们已经研究了通过使用受约束的模板作为配体的相邻片段的替代物来衰减诱导拟合的可能性。模板预组织配体结构，从而组织局部酶环境。为了测试这种方法，我们使用了由受约束的环状三肽组成的模板，这些模板是通过侧链与主链连接而形成的，作为N-或C端三个相邻氨基酸残基的蛋白酶结合的扩展β链构象的结构模拟物底物易裂键的两面。通过结合羟乙胺过渡态等位基因的非肽类附件的集中组合变化，将大环模板衍生为30种结构多样的分子。文库中的大多数化合物都是测试蛋白酶（HIV-1蛋白酶）的有效抑制剂。比较五个包含N末端大环的蛋白酶抑制剂复合物和三个包含C末端大环的蛋白酶抑制剂复合物的晶体结构，可以确定大环固定了其周围的酶环境，从而允许无环抑制剂组分的独立变化而仅受到局部干扰蛋白酶。这样，可以精确地预测大环模板两侧

  DOI：

  10.1021/jm030337m

文献信息

• Synthesis, Stability, Antiviral Activity, and Protease-Bound Structures of Substrate-Mimicking Constrained Macrocyclic Inhibitors of HIV-1 Protease
  作者：Joel D. A. Tyndall、Robert C. Reid、David P. Tyssen、Darren K. Jardine、Belinda Todd、Margaret Passmore、Darren R. March、Leonard K. Pattenden、Douglas A. Bergman、Dianne Alewood、Shu-Hong Hu、Paul F. Alewood、Christopher J. Birch、Jennifer L. Martin、David P. Fairlie

  DOI：10.1021/jm000013n

  日期：2000.9.1

  developed with highly stable and conformationally constrained macrocyclic components that replace tripeptide segments of protease substrates. Each compound inhibits both HIV-1 protease and viral replication (HIV-1, HIV-2) at nanomolar concentrations without cytotoxicity to uninfected cells below 10 microM. Their activities against HIV-1 protease (K(i) 1.7 nM (1), 0.6 nM (2), 0.3 nM (3)) are 1-2 orders of

  已经开发了三种新的拟肽（1-3），它​​们具有高度稳定且受构象约束的大环组分，可替代蛋白酶底物的三肽片段。每种化合物均以纳摩尔浓度抑制HIV-1蛋白酶和病毒复制（HIV-1，HIV-2），而对10 microM以下的未感染细胞无细胞毒性。它们对HIV-1蛋白酶的活性（K（i）1.7 nM（1），0.6 nM（2），0.3 nM（3））比其对HIV-1感染的原发性外周血的抗病毒能力高1-2个数量级血液单核细胞（IC（50）45 nM（1），56 nM（2），95 nM（3））或感染HIV-1的MT2细胞（IC（50）90 nM（1），60 nM（2） ），说明细胞摄取不足。但是，在相同条件下，它们的抗病毒能力类似于茚地那韦和氨普那韦。它们在感染的MT2细胞中抑制HIV-1和HIV-2复制的能力存在显着差异，其中1种对HIV-2无效，而2种对两种病毒均有效。证据表明1和2抑制HIV-1结构蛋白
• Countering Cooperative Effects in Protease Inhibitors Using Constrained β-Strand-Mimicking Templates in Focused Combinatorial Libraries
  作者：Robert C. Reid、Leonard K. Pattenden、Joel D. A. Tyndall、Jennifer L. Martin、Terry Walsh、David P. Fairlie

  DOI：10.1021/jm030337m

  日期：2004.3.1

  unpredictably in response to subtle structural changes within a ligand. We have investigated the possibility of dampening the induced fit by using a constrained template as a replacement for adjoining segments of a ligand. The template preorganizes the ligand structure, thereby organizing the local enzyme environment. To test this approach, we used templates consisting of constrained cyclic tripeptides, formed

  酶抑制剂从头设计的主要问题是诱导配合的不可预测性，配体和酶的形状响应于配体中的细微结构变化而协同且不可预测地变化。我们已经研究了通过使用受约束的模板作为配体的相邻片段的替代物来衰减诱导拟合的可能性。模板预组织配体结构，从而组织局部酶环境。为了测试这种方法，我们使用了由受约束的环状三肽组成的模板，这些模板是通过侧链与主链连接而形成的，作为N-或C端三个相邻氨基酸残基的蛋白酶结合的扩展β链构象的结构模拟物底物易裂键的两面。通过结合羟乙胺过渡态等位基因的非肽类附件的集中组合变化，将大环模板衍生为30种结构多样的分子。文库中的大多数化合物都是测试蛋白酶（HIV-1蛋白酶）的有效抑制剂。比较五个包含N末端大环的蛋白酶抑制剂复合物和三个包含C末端大环的蛋白酶抑制剂复合物的晶体结构，可以确定大环固定了其周围的酶环境，从而允许无环抑制剂组分的独立变化而仅受到局部干扰蛋白酶。这样，可以精确地预测大环模板两侧