N-(3-(5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide | 1246614-23-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(3-(5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide
• 英文别名: N-[3-(5-bromo-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide
• CAS: 1246614-23-2
• 化学式: C₁₆H₁₃BrF₂N₄O₃S
• 分子量: 459.271
• InChiKey: OHIYPHBTSQXVMZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-(5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II) 、 potassium acetate 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 2.75h， 生成 4-[3-[2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]-2-fluorobenzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROTEIN KINASE MKK4 INHIBITORS FOR PROMOTING LIVER REGENERATION OR REDUCING OR PREVENTING HEPATOCYTE DEATH
  [FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE MKK4 POUR FAVORISER LA RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE OU POUR RÉDUIRE OU PRÉVENIR LA MORT DES HÉPATOCYTES

  摘要：

  这项发明涉及抑制有丝分裂原活化蛋白激酶激酶4（MKK4）的吡唑啉-吡啶化合物，特别是选择性地抑制MKK4而不影响蛋白激酶JNK1和MKK7。这些化合物可用于促进肝再生或减少或预防肝细胞死亡。它们还可用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎，或中枢神经系统相关疾病。

  公开号：

  WO2019149738A1
• 作为产物：
  描述：

  5-bromo-N-methoxy-N-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamide 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 正丁基锂 作用下， 以 正己烷 为溶剂， 反应 2.75h， 生成 N-(3-(5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROTEIN KINASE MKK4 INHIBITORS FOR PROMOTING LIVER REGENERATION OR REDUCING OR PREVENTING HEPATOCYTE DEATH
  [FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE MKK4 POUR FAVORISER LA RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE OU POUR RÉDUIRE OU PRÉVENIR LA MORT DES HÉPATOCYTES

  摘要：

  这项发明涉及抑制有丝分裂原活化蛋白激酶激酶4（MKK4）的吡唑啉-吡啶化合物，特别是选择性地抑制MKK4而不影响蛋白激酶JNK1和MKK7。这些化合物可用于促进肝再生或减少或预防肝细胞死亡。它们还可用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎，或中枢神经系统相关疾病。

  公开号：

  WO2019149738A1

文献信息

• Design and synthesis of 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines targeting mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4) - A promising target for liver regeneration
  作者：Bent Pfaffenrot、Philip Klövekorn、Michael Juchum、Roland Selig、Wolfgang Albrecht、Lars Zender、Stefan A. Laufer

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113371

  日期：2021.6

  vemurafenib (8), that showed a high off-target affinity to MKK4 in an initial screening, we followed a scaffold-hopping approach, changing the core heterocycle from 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine to 1H-pyrazolo[2,3-b]pyridine (10). Affinity to MKK4 could be conserved while the selectivity against off-target protein kinases was slightly improved. Further modifications led to 58 and 59 showing high affinity

  目前，治疗肝功能衰竭的治疗选择非常有限。由于最近通过体内RNAi 实验发现丝裂原活化蛋白激酶激酶 4 (MKK4)是肝细胞再生的主要调节因子，因此我们致力于开发一种针对该蛋白激酶的小分子。从已获批的 BRAF V600E抑制剂 vemurafenib ( 8 )开始，该抑制剂在初始筛选中显示出对 MKK4 的高脱靶亲和力，我们采用了支架跳跃方法，将核心杂环从 1 H -吡咯 [2,3- b ]吡啶到 1 H-吡唑并[2,3- b ]吡啶（10）。对 MKK4 的亲和力可以得到保留，而对脱靶蛋白激酶的选择性略有提高。进一步的修改导致58和59在低纳摩尔范围内显示出对 MKK4 的高亲和力，以及来自必需抗靶点（MKK7、JNK1）和脱靶点（BRAF、MAP4K5、ZAK）的强制性多参数优化的优异选择性。 MKK4 通路。在此我们报告了此类中的第一个选择性 MKK4 抑制剂。
• PROTEIN KINASE MKK4 INHIBITORS FOR PROMOTING LIVER REGENERATION OR REDUCING OR PREVENTING HEPATOCYTE DEATH
  申请人：HepaRegeniX GmbH

  公开号：EP3746437A1

  公开（公告）日：2020-12-09
• [EN] PROTEIN KINASE MKK4 INHIBITORS FOR PROMOTING LIVER REGENERATION OR REDUCING OR PREVENTING HEPATOCYTE DEATH<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE MKK4 POUR FAVORISER LA RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE OU POUR RÉDUIRE OU PRÉVENIR LA MORT DES HÉPATOCYTES
  申请人：HEPAREGENIX GMBH

  公开号：WO2019149738A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  The invention relates to pyrazolo-pyridine compounds which inhibit mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4) and in particular, selectively inhibit MKK4 over protein kinases JNK1 and MKK7. The compounds are useful for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death. They are further useful for treating osteoarthritis or rheumatoid arthritis, or CNS-related diseases.

  这项发明涉及抑制有丝分裂原活化蛋白激酶激酶4（MKK4）的吡唑啉-吡啶化合物，特别是选择性地抑制MKK4而不影响蛋白激酶JNK1和MKK7。这些化合物可用于促进肝再生或减少或预防肝细胞死亡。它们还可用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎，或中枢神经系统相关疾病。