3-(1-hydroxy-1-(2-thienyl)methyl)-5-methoxy-1,2-dimethylindole-4,7-dione | 360053-73-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 3-(1-hydroxy-1-(2-thienyl)methyl)-5-methoxy-1,2-dimethylindole-4,7-dione
• 英文别名: 3-[Hydroxy(thiophen-2-yl)methyl]-5-methoxy-1,2-dimethylindole-4,7-dione
• CAS: 360053-73-2
• 化学式: C₁₆H₁₅NO₄S
• 分子量: 317.365
• InChiKey: PCFRGJJIHOSSHK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  96.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  羟甲香豆素 、 3-(1-hydroxy-1-(2-thienyl)methyl)-5-methoxy-1,2-dimethylindole-4,7-dione 在 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 以40%的产率得到5-methoxy-3-(1-(4-methylcoumarin-7-yl)oxy)-1-(thiophen-2-yl)methyl-1,2-dimethylindole-4,7-dione
  参考文献：
  名称：

  改变吲哚醌前药对离去基团的还原消除速率：控制缺氧选择性药物释放的关键因素

  摘要：

  合成3-（4-甲基香豆素-7-酰氧基）甲基吲哚-4,7-二酮作为模型前药，以研究（吲哚基-3-基）甲基位置的还原消除速率与低氧引起的还原代谢之间的相关性肿瘤细胞和NADPH：细胞色素P450。通过使用分光光度法和荧光检测的脉冲辐射分解法测定吲哚醌被单电子还原为半醌自由基（Q *-）后发色团/荧光团（7-羟基-4-甲基香豆素）的消除速率。在（吲哚-3-基）CHR位上掺入噻吩基或甲基取代基（其中R =与酚醚连接键相邻的噻吩基或甲基）显着缩短了还原消除的半衰期，从87毫秒缩短至6毫秒和2毫秒， 分别。因此，消除甲基取代的类似物可以有效地竞争半醌自由基与氧气在肿瘤中通常存在的水平下发生反应（在0.5％的O2下，半衰期约为1.8毫秒）。化学动力学预测已通过在0-2.1％O2之间的乳腺肿瘤MCF-7细胞中的代谢来证实。在缺氧条件下，非荧光母体吲哚醌（R = H，Me，噻吩基）的荧光团还原释放速率相似（约1

  DOI：

  10.1016/s0006-2952(02)00885-7
• 作为产物：
  描述：

  5-methoxy-1,2-dimethyl-3-(2-thienylcarbonyl)indole-4,7-dione 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.17h， 以46%的产率得到3-(1-hydroxy-1-(2-thienyl)methyl)-5-methoxy-1,2-dimethylindole-4,7-dione
  参考文献：
  名称：

  Controlling the rates of reductively-activated elimination from the (indol-3-yl)methyl position of indolequinones

  摘要：

  合成了一系列取代的3-(4-硝基苯氧基)甲基吲哚-4,7-二酮（Q）。研究了取代模式对吲哚核心在4-硝基苯酚释放速率上的影响，作为药物释放的模型，药物释放是通过酚醚连接链的断裂发生的。在还原为自由基阴离子（Q˙−）或氢醌（QH2）后，4-硝基苯酚从（吲哚-3-基）甲基位置释放。Q˙−自由基在[O2] ≈ 5 µmol dm−3（典型的肿瘤缺氧环境）下的半衰期为t½ ≈ 0.3–1.8毫秒，较高的半衰期值与较高的还原电位相关。在相同的氧浓度下，QH2的自氧化半衰期明显更长（t½ ≈ 8–102分钟），在存在4 µmol dm−3超氧化物歧化酶的情况下更长（t½ ≈ 8–19小时）。尽管吲哚醌能够以高效率释放4-硝基苯酚，但仅有3-羧基取代的Q˙−自由基具有足够短的半衰期（t½ ≈ 41–2毫秒）以与氧的电子转移竞争，因此具有将离去基团靶向缺氧组织的潜力。即使在正常组织中预期的氧浓度下，氢醌的氧敏感性不足以阻止4-硝基苯酚的释放（t½ ≈ 1.5–3.5秒）。通过在吲哚基甲基位置引入富电子取代基，可以控制还原性碎裂的速率。这可能成为设计基于吲哚醌的生物还原药物递送系统的重要因素。

  DOI：

  10.1039/b009652k

文献信息

• Modifying rates of reductive elimination of leaving groups from indolequinone prodrugs: a key factor in controlling hypoxia-selective drug release
  作者：Steven A. Everett、Elizabeth Swann、Matthew A. Naylor、Michael R.L. Stratford、Kantilal B. Patel、Natasha Tian、Robert G. Newman、Borivoj Vojnovic、Christopher J. Moody、Peter Wardman

  DOI：10.1016/s0006-2952(02)00885-7

  日期：2002.5

  Rates of reductive release of the fluorophore from the non-fluorescent parent indolequinones (R=H, Me, thienyl) were similar under anoxia ( approximately 1.7 nmol coumarinmin(-1)mg protein(-1)) reflecting the similarity in one-electron reduction potential. Whereas coumarin release from the indolequinone (R=H) was completely inhibited above 0.5% O2, the enhanced rate of reductive elimination when R=thienyl

  合成3-（4-甲基香豆素-7-酰氧基）甲基吲哚-4,7-二酮作为模型前药，以研究（吲哚基-3-基）甲基位置的还原消除速率与低氧引起的还原代谢之间的相关性肿瘤细胞和NADPH：细胞色素P450。通过使用分光光度法和荧光检测的脉冲辐射分解法测定吲哚醌被单电子还原为半醌自由基（Q *-）后发色团/荧光团（7-羟基-4-甲基香豆素）的消除速率。在（吲哚-3-基）CHR位上掺入噻吩基或甲基取代基（其中R =与酚醚连接键相邻的噻吩基或甲基）显着缩短了还原消除的半衰期，从87毫秒缩短至6毫秒和2毫秒， 分别。因此，消除甲基取代的类似物可以有效地竞争半醌自由基与氧气在肿瘤中通常存在的水平下发生反应（在0.5％的O2下，半衰期约为1.8毫秒）。化学动力学预测已通过在0-2.1％O2之间的乳腺肿瘤MCF-7细胞中的代谢来证实。在缺氧条件下，非荧光母体吲哚醌（R = H，Me，噻吩基）的荧光团还原释放速率相似（约1
• Controlling the rates of reductively-activated elimination from the (indol-3-yl)methyl position of indolequinones
  作者：Steven A. Everett、Matthew A. Naylor、Paola Barraja、Elizabeth Swann、Kantilal B. Patel、Michael R. L. Stratford、Anna R. Hudnott、Borivoj Vojnovic、Rosalind J. Locke、Peter Wardman、Christopher J. Moody

  DOI：10.1039/b009652k

  日期：——

  A series of substituted 3-(4-nitrophenyloxy)methylindole-4,7-diones (Q) were synthesised. The effects of substitution patterns on the indole core on rates of elimination of 4-nitrophenol as a model for drug release following fragmentation of a phenolic ether linker were studied. After reduction to either the radical anion (Q˙−) or hydroquinone (QH2) elimination of 4-nitrophenol occurred from the (indol-3-yl)methyl position. The half-lives of Q˙− radicals at [O2] ≈ 5 µmol dm−3, typical of tumour hypoxia, were t½ ≈ 0.3–1.8 ms, the higher values associated with higher reduction potentials. Half-lives for the autoxidation of the QH2 were markedly longer at the same oxygen concentration (t½ ≈ 8–102 min) and longer still in the presence of 4 µmol dm−3 superoxide dismutase (t½ ≈ 8–19 h). Although the indolequinones were able to eliminate 4-nitrophenol with high efficiency only Q˙− radicals of the 3-carbinyl substituted derivatives did so with sufficiently short half-lives (t½ ≈ 41–2 ms) to compete with electron transfer to oxygen and therefore have the potential to target the leaving group to hypoxic tissue. The hydroquinones are not sufficiently oxygen sensitive to prevent the elimination of 4-nitrophenol (t½ ≈ 1.5–3.5 s) even at oxygen concentrations expected in normal tissue. By incorporating electron rich substituents at the indolyl carbinyl position it is possible to control the rate of reductive fragmentation. This may prove an important factor in the design of an indolequinone-based bioreductive drug delivery system.

  合成了一系列取代的3-(4-硝基苯氧基)甲基吲哚-4,7-二酮（Q）。研究了取代模式对吲哚核心在4-硝基苯酚释放速率上的影响，作为药物释放的模型，药物释放是通过酚醚连接链的断裂发生的。在还原为自由基阴离子（Q˙−）或氢醌（QH2）后，4-硝基苯酚从（吲哚-3-基）甲基位置释放。Q˙−自由基在[O2] ≈ 5 µmol dm−3（典型的肿瘤缺氧环境）下的半衰期为t½ ≈ 0.3–1.8毫秒，较高的半衰期值与较高的还原电位相关。在相同的氧浓度下，QH2的自氧化半衰期明显更长（t½ ≈ 8–102分钟），在存在4 µmol dm−3超氧化物歧化酶的情况下更长（t½ ≈ 8–19小时）。尽管吲哚醌能够以高效率释放4-硝基苯酚，但仅有3-羧基取代的Q˙−自由基具有足够短的半衰期（t½ ≈ 41–2毫秒）以与氧的电子转移竞争，因此具有将离去基团靶向缺氧组织的潜力。即使在正常组织中预期的氧浓度下，氢醌的氧敏感性不足以阻止4-硝基苯酚的释放（t½ ≈ 1.5–3.5秒）。通过在吲哚基甲基位置引入富电子取代基，可以控制还原性碎裂的速率。这可能成为设计基于吲哚醌的生物还原药物递送系统的重要因素。