nor-3α-[bis(4'-fluorophenyl)methoxy]tropane | 203049-01-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: nor-3α-[bis(4'-fluorophenyl)methoxy]tropane
• 英文别名: AHN 2-003
• CAS: 203049-01-8
• 化学式: C₂₀H₂₁F₂NO
• 分子量: 329.39
• InChiKey: ZBKITZYQNFJNIF-BWTSREIZSA-N

物化性质

• 沸点：
  416.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.22±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.35
• 重原子数：
  24.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  21.26
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  nor-3α-[bis(4'-fluorophenyl)methoxy]tropane 在 sodium hydroxide 、 三乙胺 作用下， 以 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 N-[2-(thiophen-2-ylmethoxy)ethyl]-3α-[bis(4'-fluorophenyl)methoxy]tropane
  参考文献：
  名称：

  一系列N-取代的3α-（双[4-氟苯基]甲氧基）托烷在单胺转运蛋白上的结构活性关系：比较分子场分析，合成和药理学评估。

  摘要：

  与不同种类的单胺转运蛋白配体的结构-活性关系（SAR）的发展以及它们在可卡因滥用动物模型中的作用比较，为深入了解结构，结合特征和行为活性之间的复杂关系提供了见识。许多3alpha-（二苯基甲氧基）托烷（苯并卓平）类似物是有效的多巴胺摄取抑制剂，但表现出的行为特征与可卡因和此类中的其他化合物不同。最有力和多巴胺转运蛋白（DAT）的选择性N-取代的苯氧平类似物（N-（4-苯基-正丁基）-3alpha-（双[4-氟苯基]甲氧基）托烷，1c）之一不含可卡因-类似于啮齿动物模型中的行为，但也具有高度亲脂性（cLogD = 5.01），这会损害其水溶性并可能对其药代动力学特性产生不利影响。为了进一步探索该系列中的SAR并最终设计出具有良好亲脂性的多巴胺摄取抑制剂以进行药物开发，我们对先前在我们实验室中合成的一组苄索平类似物进行了比较分子场分析（CoMFA）。对具有统计意义的模型（r2（cv）= 0.632;

  DOI：

  10.1021/jm030646c
• 作为产物：
  描述：

  3-a-bis-(4-fluorophenyl)methoxytropane 在 1-氯乙基氯甲酸酯 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 nor-3α-[bis(4'-fluorophenyl)methoxy]tropane
  参考文献：
  名称：

  新的N-取代的3α-[双（4'-氟苯基）甲氧基]托烷类似物：多巴胺转运蛋白的选择性配体。

  摘要：

  已经制备了一系列的N-取代的3α-[双（4'-氟苯基）甲氧基]托烷类似物，其起多巴胺摄取抑制剂的作用。该系列的N-甲基化类似物对多巴胺转运蛋白的亲和力比其母体化合物N-甲基-3α-（二苯基甲氧基）托烷（苯卓平，Cogentin）高得多。但是，像母体化合物一样，它对毒蕈碱受体仍然具有很高的亲和力。由nor-3α-[双（4'-氟苯基）甲氧基]托烷经酰化，然后将酰胺氢化物还原或直接烷基化，制备了一系列N-取代的化合物。在大鼠尾状核壳蛋白中，所有包含碱性托烷氮的化合物都在多巴胺转运蛋白上取代了[3H] WIN 35,428（Ki范围= 8.5-634 nM），并且阻断了多巴胺的吸收（IC50范围= 10-371 nM），而具有非碱性氮的配体实际上是无活性的。没有化​​合物在去甲肾上腺素或5-羟色胺转运蛋白上显示出高结合亲和力。重要的是，通过用其他N-烷基或芳基烷基取代基（例如正丁基，烯丙基，苄基，

  DOI：

  10.1021/jm970525a

文献信息

• Highly Selective Chiral N-Substituted 3α-[Bis(4‘-fluorophenyl)methoxy]tropane Analogues for the Dopamine Transporter:  Synthesis and Comparative Molecular Field Analysis
  作者：Michael J. Robarge、Gregory E. Agoston、Sari Izenwasser、Theresa Kopajtic、Clifford George、Jonathan L. Katz、Amy Hauck Newman

  DOI：10.1021/jm990265s

  日期：2000.3.1

  effort to further characterize the role of the dopamine transporter in the pharmacological effects of cocaine, a series of chiral and achiral N-substituted analogues of 3alpha-[bis(4'-fluorophenyl)methoxy]tropane (5) has been prepared as potential selective dopamine transporter ligands. These novel compounds displaced [(3)H]WIN 35,428 binding from the dopamine transporter in rat caudate putamen with K(i)

  为了进一步表征多巴胺转运蛋白在可卡因药理作用中的作用，已制备了一系列3α-[双（4'-氟苯基）甲氧基]托烷的手性和非手性N-取代类似物（5）作为潜在的选择性多巴胺转运蛋白配体。这些新化合物取代了大鼠尾状壳中多巴胺转运蛋白的[（3）H] WIN 35,428结合，其K（i）值为13. 9至477 nM。以前，有报道称5对母体药物多巴胺转运蛋白的亲和力明显高于母体药物3alpha-（diphenylmethoxy）tropane（3;苯甲平）。但是，还有5个对毒蕈碱型m（1）受体（多巴胺转运蛋白，K（i）= 11.8 nM； m（1），K（i）= 11.6 nM）仍然没有选择性，这可能会混淆行为数据的解释，该化合物和该系列的其他成员。因此，已致力于开发在多巴胺转运蛋白上保持高亲和力但在毒蕈碱位点具有降低的亲和力的类似物。最近，发现通过用苯基-正丁基取代基（6）取代5的N-甲基，保留了对多巴胺转运蛋白的高结合亲和力（K（i）=
• Structure–Activity Relationship Studies on a Series of 3α-[Bis(4-fluorophenyl)methoxy]tropanes and 3α-[Bis(4-fluorophenyl)methylamino]tropanes As Novel Atypical Dopamine Transporter (DAT) Inhibitors for the Treatment of Cocaine Use Disorders
  作者：Mu-Fa Zou、Jianjing Cao、Ara M. Abramyan、Theresa Kopajtic、Claudio Zanettini、Daryl A. Guthrie、Rana Rais、Barbara S. Slusher、Lei Shi、Claus J. Loland、Amy Hauck Newman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01454

  日期：2017.12.28

  synthesized, and based on its pharmacological profile, the lead compound 10a was evaluated in phase I metabolic stability studies in mouse liver microsomes and compared to cocaine in locomotor activity and drug discrimination paradigms in mice. A molecular dynamic simulation study supported the hypothesis that atypical DAT inhibitors have similar binding poses at DAT in a conformation that differs from

  迄今为止，治疗可卡因使用障碍的药物开发尚未取得成功，使该患者群体没有药物治疗选择。由于多巴胺转运蛋白 (DAT) 在可导致成瘾的可卡因增强作用中发挥着重要作用，因此开发了非典型 DAT 抑制剂来阻止可卡因与 DAT 结合，但它们本身并不像可卡因。在此，合成了一系列新型 DAT 抑制剂，并根据其药理学特征，在小鼠肝微粒体的 I 期代谢稳定性研究中评估了先导化合物 10a，并在小鼠的运动活性和药物辨别范例中与可卡因进行了比较。一项分子动力学模拟研究支持了以下假设：非典型 DAT 抑制剂在 DAT 上具有相似的结合姿势，其构象与可卡因不同。这些差异可能最终有助于它们独特的行为特征和作为可卡因使用障碍疗法的开发潜力。
• Novel Tropane-Based Irreversible Ligands for the Dopamine Transporter
  作者：Mu-Fa Zou、Theresa Kopajtic、Jonathan L. Katz、Sara Wirtz、Joseph B. Justice,、Amy Hauck Newman

  DOI：10.1021/jm0101904

  日期：2001.12.1

  3alpha-(diphenylmethoxy)tropane (benztropine) and its analogues are tropane ring-containing dopamine uptake inhibitors that display binding and behavioral profiles that are distinct from cocaine. We previously prepared a benztropine-based photoaffinity label [125I]-(N-[4-(4'-azido-3'-iodophenyl)butyl]-3alpha-[bis(4'-fluorophenyl)methoxy]tropane, [125I]1, that covalently attached to the 1-2 transmembrane

  3alpha-（二苯基甲氧基）托烷（苯并tro庚因）及其类似物是含托烷环的多巴胺摄取抑制剂，其表现出与可卡因不同的结合和行为特征。我们先前曾制备过基于苯氧平的光亲和标记[125I]-（N- [4-（4'-叠氮基3'-碘苯基）丁基] -3alpha- [双（4'-氟苯基）甲氧基]托烷，[125I] 1，与多巴胺转运蛋白（DAT）的1-2跨膜跨区共价连接，这与可卡因基光亲和标记[125I] 2（RTI 82）标记的4-7跨膜跨区相反。为了进一步表征这些不同的结合结构域，具有从托烷环的相同位置延伸的4'-叠氮基-3'-碘苯基取代基的光亲和配体是理想的。为了确定最终的相同的N-取代的2的类似物，研究了鉴定该取代基与苯并氮平系列中的烷烃氮之间的最佳烷基接头的方法。为此，N- [4-（4'-azido-3'-合成了3α-[双（4'-氟苯基）甲氧基]托烷的碘代苯基）丙基]类似物（9a），以及不需要不可逆
• A novel photoaffinity label for the dopamine transporter based on N-substituted 3α-[bis(4′-fluorophenyl)methoxy]tropane
  作者：Gregory E. Agoston、Roxanne Vaughan、John R. Lever、Sari Izenwasser、Phyllis D. Terry、Amy Hauck Newman

  DOI：10.1016/s0960-894x(97)10139-1

  日期：1997.12

  A novel photoaffinity label for the dopamine transporter (DAT) based on N-substituted 3 alpha-[bis(4'-fluorophenyl)methoxy]tropane has been synthesized in five steps and has been characterized. Preliminary binding studies indicated this ligand bound irreversibly to the dopamine transporter. Preparation of the I-125 analog and its photoactivation in the presence of membrane bound DAT demonstrated it covalently binds to the DAT. Published by Elsevier Science Ltd.
• Structure−Activity Relationships at Monoamine Transporters for a Series of N-Substituted 3α-(Bis[4-fluorophenyl]methoxy)tropanes:  Comparative Molecular Field Analysis, Synthesis, and Pharmacological Evaluation
  作者：Santosh S. Kulkarni、Peter Grundt、Theresa Kopajtic、Jonathan L. Katz、Amy Hauck Newman

  DOI：10.1021/jm030646c

  日期：2004.6.1

  provided insight into the complex relationship among structure, binding profiles, and behavioral activity. Many 3alpha-(diphenylmethoxy)tropane (benztropine) analogues are potent dopamine uptake inhibitors but exhibit behavioral profiles that differ from those of cocaine and other compounds in this class. One of the most potent and dopamine transporter (DAT) selective N-substituted benztropine analogues

  与不同种类的单胺转运蛋白配体的结构-活性关系（SAR）的发展以及它们在可卡因滥用动物模型中的作用比较，为深入了解结构，结合特征和行为活性之间的复杂关系提供了见识。许多3alpha-（二苯基甲氧基）托烷（苯并卓平）类似物是有效的多巴胺摄取抑制剂，但表现出的行为特征与可卡因和此类中的其他化合物不同。最有力和多巴胺转运蛋白（DAT）的选择性N-取代的苯氧平类似物（N-（4-苯基-正丁基）-3alpha-（双[4-氟苯基]甲氧基）托烷，1c）之一不含可卡因-类似于啮齿动物模型中的行为，但也具有高度亲脂性（cLogD = 5.01），这会损害其水溶性并可能对其药代动力学特性产生不利影响。为了进一步探索该系列中的SAR并最终设计出具有良好亲脂性的多巴胺摄取抑制剂以进行药物开发，我们对先前在我们实验室中合成的一组苄索平类似物进行了比较分子场分析（CoMFA）。对具有统计意义的模型（r2（cv）= 0.632;