Eltrombopag olamine | 496775-62-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: Eltrombopag olamine
• 英文别名: 2-aminoethanol;3-[3-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]diazenyl]-2-hydroxyphenyl]benzoic acid
• CAS: 496775-62-3
• 化学式: C29H36N6O6
• 分子量: 564.6
• InChiKey: DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO:56.33(最大浓度 mg/mL);99.76(最大浓度 mM)DMF:1.0(最大浓度 mg/mL);1.77(最大浓度 mM)DMF:PBS ( pH 7.2) (1:3):0.25(最大浓度 mg/mL);0.44(最大浓度 mM)乙醇:0.1(最大浓度 mg/mL);0.18(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.45
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  207
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  11

ADMET

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：艾曲波帕乙醇胺

Compound:eltrombopag olamine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：盒装警告

Label Section:Box warning

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

安全信息

• 危险性防范说明：
  P273,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H319,H412

制备方法与用途

用途

艾曲波帕乙醇胺可用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少症（ITP）患者的血小板减少。

生物活性

Eltrombopag Olamine (SB-497115-GR, SB497115) 是一种小分子，c-mpl (TpoR) 受体激动剂，抑制 hERG K+ 通道尾电流，IC50 值为 0.69 μM。

靶点

Target	Value
血小板生成素受体

体外研究

在转染 STAT 激活的 IRF-1 启动子控制的荧光素酶报告基因和人类 TpoR (BAF3/IRF-1/hTpoR) 的小鼠 BAF3 细胞中，Eltrombopag 的半数最大有效浓度（EC50）为 0.27 μM。Eltrombopag 通过与金属离子（例如，Zn2+）和特定横跨膜及近膜域 TpoR 蛋白质氨基酸的相互作用来激活受体。在 N2C-Tpo 细胞中，30 μM 的 Eltrombopag 导致 STAT5 激活，并通过抗磷酸化的 STAT5 抗体蛋白质印迹法检测。在 BAF3/hTpoR 细胞中的 BrdU 实验显示，Eltrombopag 培养两天后可激活细胞增殖，EC50 为 0.03 μM。此外，Eltrombopag 还会诱导造血干细胞分化成巨核祖细胞。在体外实验中，Eltrombopag 剂量依赖性地增加骨髓 CD34+ 细胞分化成为 CD41+ 巨核细胞，EC50 为 0.1 μM。Eltrombopag 还会抑制 N2C-Tpo 细胞和 HEL92.1.7 细胞的增殖，IC50 分别为 20.7 微克/毫升和 2.3 毫克/毫升。在 HL60 细胞中，20 μg/mL 的 Eltrombopag 导致细胞分裂率逐渐减少，并使细胞周期阻滞于 G1 期，人类和鼠类白细胞的分化增加。5 μg/mL 的 Eltrombopag 在 HL60 细胞中表现出明显的分化信号，组织中原子核显著改变，且细胞质/细胞核的比率增加。此外，在 U937 和 URE 细胞中，Eltrombopag 导致 CD11b 增加，这与前巨噬细胞状态一致。

体内研究

在给予 Eltrombopag (10 毫克/千克，每天) 后约一周，在三只大猩猩中有两只的血小板数目增加了一倍半，另一只增加了两倍。Eltrombopag (1 毫克/毫升) 也延长了白血病模型小鼠的存活时间。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸 、 2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮 在 2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮 作用下， 以32的产率得到Eltrombopag olamine
  参考文献：
  名称：

  [EN] REGULATED ACTIVATION OF CELL-MEMBRANE RECEPTORS BY METAL-CHELATING AGONISTS
  [FR] ACTIVATION REGULEE DES RECEPTEURS DE LA MEMBRANE CELLULAIRE AU MOYEN D'AGONISTES CHELATEURS DES METAUX

  摘要：

  发明了一种通过小分子药物激活细胞膜受体的调节方法。同时，还发明了一种方法，通过跨膜区特定单点突变使细胞膜受体对小分子化合物的激活产生响应。

  公开号：

  WO2002057300A1

文献信息

• [EN] PREPARATION PROCESS OF AN AGONIST OF THE THROMBOPOIETIN RECEPTOR<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE LA THROMBOPOÏÉTINE
  申请人：ESTEVE QUÍMICA S A

  公开号：WO2014177517A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  It relates to a preparation process of 2'-(benzyloxy)-3'-nitro-1,1'-biphenyl-3- carboxylic acid or a salt thereof comprising reacting 2-(benzyloxy)-1-bromo- 3-nitrobenzene with a either 3-carboxyphenylboronic acid or a salt thereof or a (C1-C4)-alkyl ester thereof in the presence of Pd(OAc)2, tricydohexylphosphine, a base, an appropriate solvent, and at an appropriate temperature; if appropriate, submitting the compound thus obtained to a hydrolysis reaction; and isolating the compound thus obtained in form of a salt of compound of formula (VI) or in form of the free acid by adding an acid. It also comprises the further preparation to eltrombopag or its salts from the new intermediate thus obtained by subsequent reduction of the nitro group and deprotection of the phenol, conversion of the amine intermediate obtained in a diazonium derivative, and either (1) subsequent reaction with ethyl acetoacetate and with (3,4-dimethylphenyl)hydrazine or a salt thereof, occurring the pyrazole ring formation by intermolecular cyclization, or (2) introduction of the pyrazole ring by reaction with 1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-one.

  本发明涉及一种2'-(苄氧基)-3'-硝基-1,1'-联苯基-3-羧酸或其盐的制备方法，包括在Pd(OAc)2、三环己基膦、碱、适当的溶剂和适当的温度下，将2-(苄氧基)-1-溴-3-硝基苯与3-羧基苯硼酸或其盐或(C1-C4)-烷基酯反应；如适当，将所得化合物进行水解反应；并通过加酸使所得化合物以化合物(VI)的盐的形式或以自由酸的形式分离。本发明还包括通过随后还原硝基基团和去保护酚基，将所得新中间体转化为厄洛替尼或其盐，将得到的胺中间体转化为重氮衍生物，然后通过与乙酰乙酸乙酯和(3,4-二甲基苯基)肼或其盐的反应或通过与1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑烷-5-酮的反应引入吡唑环，进行分子间环化来形成吡唑环。
• Drugs of the Future 2006, 31, 767-770
  作者：

  DOI：——

  日期：——