9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enyl]-2,2-dimethylperhydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-9H-purin-6-amine | 390381-59-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enyl]-2,2-dimethylperhydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-9H-purin-6-amine
• 英文别名: 9-((4R,6R)-6-((E)-3-aminoprop-1-en-1-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)-9H-purin-6-amine；9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enyl]-2,2-dimethylperhydrfuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-yl}-9H-purin-6-amine；9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enyl]-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]purin-6-amine
• CAS: 390381-59-6
• 化学式: C₁₅H₂₀N₆O₃
• 分子量: 332.362
• InChiKey: NZMCRIKQSOXBJJ-ZLCKXLNDSA-N

物化性质

• 沸点：
  608.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enyl]-2,2-dimethylperhydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-9H-purin-6-amine 在 三氟乙酸 作用下， 反应 1.0h， 以80%的产率得到2-(3-aminopropenyl)-5-(6-aminopurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  参考文献：
  名称：

  Bisubstrate inhibitors for the enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT): influence of inhibitor preorganisation and linker length between the two substrate moieties on binding affinity

  摘要：

  抑制儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是治疗帕金森病的重要方法。根据基于X射线结构设计的原理，一系列新型强效双底物COMT抑制剂已被合成，这些抑制剂具有腺苷和儿茶酚结构单元。生物学结果显示，结合亲和力对抑制剂的预组织结构及核苷与儿茶酚单元间连接链的长度有较大依赖性。对COMT最有效的双底物抑制剂的IC50值为9 nM。它对SAM结合位点表现出竞争性动力学特性，而对儿茶酚结合位点则呈现出混合抑制动力学特征。其双底物结合模式通过分析抑制剂、COMT及Mg2+离子形成的三元复合物的X射线结构得到确认。

  DOI：

  10.1039/b208690p
• 作为产物：
  描述：

  2',3'-异丙叉腺苷 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 二异丁基氢化铝 、 一水合肼 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 、 2-碘酰基苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， -78.0~20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 90.0h， 生成 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enyl]-2,2-dimethylperhydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-9H-purin-6-amine
  参考文献：
  名称：

  通过解构-重建和片段生长方法将 I 型蛋白精氨酸甲基转移酶的非选择性抑制剂转化为蛋白精氨酸甲基转移酶 4 的有效和选择性抑制剂

  摘要：

  蛋白质精氨酸甲基转移酶 (PRMT) 是重要的治疗靶点，在许多细胞过程的调节中起着至关重要的作用，并与许多疾病有关。然而，关于它们的功能和它们所涉及的生物学途径，以及可能推动 PRMT 活性选择性调节剂发展的结构要求，仍有许多有待了解。在这里，我们报告了一种解构-重建方法，该方法从我们之前鉴定的一系列 I 型 PRMT 抑制剂开始，允许鉴定 PRMT4 的有效和选择性抑制剂，无论细胞渗透性低如何，都显示精氨酸甲基化明显减少MCF7 细胞中的水平和增殖的显着减少。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00252

文献信息

• Synthesis and evaluation of protein arginine N-methyltransferase inhibitors designed to simultaneously occupy both substrate binding sites
  作者：Matthijs van Haren、Linda Quarles van Ufford、Ed E. Moret、Nathaniel I. Martin

  DOI：10.1039/c4ob01734j

  日期：——

  transferring a methyl group from the cofactor S-adenosyl-L-methionine (AdoMet) to the guanidine group of arginine residues in target proteins. The most notable is the PRMT-mediated methylation of arginine residues that are present in histone proteins which can lead to chromatin remodelling and influence gene transcription. A growing body of evidence now implicates dysregulated PRMT activity in a number of diseases

  蛋白质精氨酸N-甲基转移酶（PRMT）是一类酶，其作用是通过从辅助因子S-腺苷基L特异性转移甲基来发挥功能-甲硫氨酸（AdoMet）修饰靶蛋白中精氨酸残基的胍基。最值得注意的是组蛋白中存在的PRMT介导的精氨酸残基甲基化，可导致染色质重塑并影响基因转录。现在越来越多的证据表明PRMT活性失调可能导致多种疾病，包括各种形式的癌症。因此，PRMT抑制剂的开发可能具有开发新疗法的潜力。我们在此报告了一系列小分子PRMT抑制剂的合成和评估，这些抑制剂旨在同时占据胍基底物和AdoMet辅因子的结合位点。当针对一组甲基转移酶测试这些化合物时，观察到有效的抑制作用和令人惊讶的选择性。
• New COMT inhibitors for the treatment of depression and impaired cognition
  申请人：Diederich Francois

  公开号：US20050137162A1

  公开（公告）日：2005-06-23

  The present invention relates to compounds of formula I wherein R 1 is as defined in the specification and to esters thereof which are hydrolyzable under physiological conditions and to the pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the invention are inhibitors of COMT and, thus, are useful for the treatment of diseases for which COMT inhibition is beneficial. The invention further relates to the treatment, control, or prevention of diseases such as depression, schizophrenia, Parkinson's disease, and to improve cognition.

  本发明涉及以下式I的化合物 其中R 1 如规范中定义 以及在生理条件下可水解的酯及其药用可接受的盐。本发明的化合物是COMT的抑制剂，因此对于COMT抑制有益的疾病的治疗是有用的。本发明还涉及治疗、控制或预防抑郁症、精神分裂症、帕金森病以及改善认知的疾病。
• Synthesis and Biological Evaluation of Potent Bisubstrate Inhibitors of the Enzyme CatecholO-Methyltransferase (COMT) Lacking a Nitro Group
  作者：Ralph Paulini、Christian Lerner、François Diederich、Roland Jakob-Roetne、Gerhard Zürcher、Edilio Borroni

  DOI：10.1002/hlca.200690179

  日期：2006.9

  activity despite the lack of a NO2 substituent on the catechol moiety. Their synthesis takes advantage of a convergent approach, in which a series of functionalized catechol intermediates is prepared (Schemes 2–7) and coupled to a common adenosine-derived allylic amine building block (Scheme 8). Biological activities of the newly synthesized inhibitors, determined by in vitro enzymatic assay and kinetic

  抑制儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）代表了一种可行的策略，可调节儿茶酚胺神经递质或其前体的分解代谢，并且在帕金森氏病的治疗中引起了极大的兴趣。本文中，我们报道了由硝基取代的配体1（K i  = 28 nM，表1）衍生的新一代有效的COMT双底物抑制剂的开发，尽管邻苯二酚上没有NO 2取代基，该抑制剂仍具有很高的生物活性。部分。它们的合成利用会聚方法的优势，其中制备了一系列功能化的邻苯二酚中间体（方案2–7））并偶联至常见的腺苷衍生的烯丙基胺结构单元（方案8）。通过体外酶促测定和动力学研究确定的新合成抑制剂的生物活性清楚地表明，双底物抑制剂的高抑制能力与邻苯二酚OH基团的p K a不相关。发现通过联芳基型连接与邻苯二酚连接的芳族残基最大程度地受益于与该酶的其他有利疏水相互作用，因此是1中NO 2基团的优选替代物。竞争性动力学抑制机制（图2）相对于所述辅因子结合位点被证实在所有情况下，支撑用于抑制剂双底物抑制模式2
• X-ray Crystal Structure of a Bisubstrate Inhibitor Bound to the Enzyme Catechol-O-methyltransferase: A Dramatic Effect of Inhibitor Preorganization on Binding Affinity We thank F. Hoffmann–La Roche for generous support of this work. We are grateful to P. Malherbe for the cloning of COMT, P. Caspers for the expression of COMT, A. Cesura for enzyme purification, B. Wipf for fermentation, and H. W. Lahm for sequencing.
  作者：Christian Lerner、Armin Ruf、Volker Gramlich、Birgit Masjost、Gerhard Zürcher、Roland Jakob-Roetne、Edilio Borroni、François Diederich

  DOI：10.1002/1521-3773(20011105)40:21<4040::aid-anie4040>3.0.co;2-c

  日期：2001.11.5

  With an IC50 value of 9 nM, 1 is the most potent known disubstrate inhibitor for catechol-O-methyltransferase (COMT). Inhibition of COMT is of significant interest in the therapy of Parkinsonapos;s disease since it ensures that a larger percentage of orally administered L-dopa reaches-in the form of dopamine-its target in the brain. The X-ray crystal structure of a complex formed by COMT and 1 has been solved at 2.6-Å resolution.
• COMT INHIBITORS
  申请人：F.HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：EP1697394B1

  公开（公告）日：2007-03-21