9-(5,6-dideoxy-2,3-O-isopropylidene-β-D-ribo-heptofuranosyl)adenine | 104409-61-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 9-(5,6-dideoxy-2,3-O-isopropylidene-β-D-ribo-heptofuranosyl)adenine
• 英文别名: 3-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)propan-1-ol；3-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]propan-1-ol
• CAS: 104409-61-2
• 化学式: C₁₅H₂₁N₅O₄
• 分子量: 335.363
• InChiKey: PGURYMPFVQOKOR-IDTAVKCVSA-N

物化性质

• 熔点：
  178-182 °C
• 沸点：
  577.0±60.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.65±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-(5,6-dideoxy-2,3-O-isopropylidene-β-D-ribo-heptofuranosyl)adenine 在 dipotassium hydrogenphosphate 、 溴 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 0.25h， 以91%的产率得到3-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-8-bromo-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)propan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  HSP72的不可逆抑制剂意外地靶向赖氨酸56

  摘要：

  应激诱导的分子伴侣HSP72是肿瘤学中的重要治疗靶标，但是用小分子抑制该蛋白已证明是特别具有挑战性的。由于与其内源核苷酸底物的高亲和力和竞争性竞争，很难在细胞中验证HSP72抑制剂。我们假设使用半胱氨酸靶向的不可逆抑制剂可以克服这一问题。通过合理的设计，我们将经过验证的8‐ N‐苄基腺苷配体用于共价键形成，并确定了靶向的不可逆抑制作用。但是，该蛋白质中的半胱氨酸没有被修饰。相反，我们证明了赖氨酸56是关键的亲核残基。针对这种赖氨酸可能会导致针对HSP72化学探针和药物的新设计范例。

  DOI：

  10.1002/anie.201611907
• 作为产物：
  描述：

  2',3'-异丙叉腺苷 在 10percent Pd/C 氢气 、 二异丁基氢化铝 、 2-碘酰基苯甲酸 作用下， 以 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， -78.0~20.0 ℃ 、600.01 kPa 条件下， 反应 93.0h， 生成 9-(5,6-dideoxy-2,3-O-isopropylidene-β-D-ribo-heptofuranosyl)adenine
  参考文献：
  名称：

  Bisubstrate inhibitors for the enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT): influence of inhibitor preorganisation and linker length between the two substrate moieties on binding affinity

  摘要：

  抑制儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是治疗帕金森病的重要方法。根据基于X射线结构设计的原理，一系列新型强效双底物COMT抑制剂已被合成，这些抑制剂具有腺苷和儿茶酚结构单元。生物学结果显示，结合亲和力对抑制剂的预组织结构及核苷与儿茶酚单元间连接链的长度有较大依赖性。对COMT最有效的双底物抑制剂的IC50值为9 nM。它对SAM结合位点表现出竞争性动力学特性，而对儿茶酚结合位点则呈现出混合抑制动力学特征。其双底物结合模式通过分析抑制剂、COMT及Mg2+离子形成的三元复合物的X射线结构得到确认。

  DOI：

  10.1039/b208690p

文献信息

• Inhibitors of DNMT1 as anticancer therapeutic agents
  申请人：Victoria Link Limited

  公开号：US11518779B2

  公开（公告）日：2022-12-06

  Provided herein are inhibitors of DNA methyltransferase 1 (an enzyme responsible for the maintenance of DNA CpG methylation marks in human cells) and their use for inhibiting DNA methyltransferase 1. The invention relates to compounds, pharmaceutical compositions, and methods for inhibiting DNA methyltransferase 1. The inhibitors are compounds of the general formula:

  本发明提供了 DNA 甲基转移酶 1（一种负责维持人体细胞中 DNA CpG 甲基化标记的酶）的抑制剂及其用于抑制 DNA 甲基转移酶 1 的用途。本发明涉及抑制 DNA 甲基转移酶 1 的化合物、药物组合物和方法。这些抑制剂是通式如下的化合物：
• Matsuda, Akira; Ueda, Tohru, Chemical and pharmaceutical bulletin, 1986, vol. 34, # 4, p. 1573 - 1578
  作者：Matsuda, Akira、Ueda, Tohru

  DOI：——

  日期：——
• INHIBITORS OF DNMT1 AS ANTICANCER THERAPEUTIC AGENTS
  申请人：Victoria Link Limited

  公开号：US20210206795A1

  公开（公告）日：2021-07-08

  Inhibitors of DNA methyltransferase 1 (an enzyme responsible for the maintenance of DNA CpG methylation marks in human cells) and their use as therapeutic agents against various cancers. The invention relates to compounds, pharmaceutical compositions, methods for inhibiting DNA methyltransferase 1, and methods for treating cancer. The inhibitors are compounds of the general formula.
• Bisubstrate inhibitors for the enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT): influence of inhibitor preorganisation and linker length between the two substrate moieties on binding affinity
  作者：Christian Lerner、Birgit Masjost、Armin Ruf、Volker Gramlich、Roland Jakob-Roetne、Gerhard Zürcher、Edilio Borroni、François Diederich

  DOI：10.1039/b208690p

  日期：——

  Inhibition of the enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT) is an important approach in the treatment of Parkinson's disease. A series of new potent bisubstrate inhibitors for COMT, resulting from X-ray structure-based design and featuring adenosine and catechol moieties have been synthesised. Biological results show a large dependence of binding affinity on inhibitor preorganisation and the length of the linker between nucleoside and catechol moieties. The most potent bisubstrate inhibitor for COMT has an IC50 value of 9 nM. It exhibits competitive kinetics for the SAM and mixed inhibition kinetics for the catechol binding site. Its bisubstrate binding mode was confirmed by X-ray structure analysis of the ternary complex formed by the inhibitor, COMT and a Mg2+ ion.

  抑制儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是治疗帕金森病的重要方法。根据基于X射线结构设计的原理，一系列新型强效双底物COMT抑制剂已被合成，这些抑制剂具有腺苷和儿茶酚结构单元。生物学结果显示，结合亲和力对抑制剂的预组织结构及核苷与儿茶酚单元间连接链的长度有较大依赖性。对COMT最有效的双底物抑制剂的IC50值为9 nM。它对SAM结合位点表现出竞争性动力学特性，而对儿茶酚结合位点则呈现出混合抑制动力学特征。其双底物结合模式通过分析抑制剂、COMT及Mg2+离子形成的三元复合物的X射线结构得到确认。
• An Irreversible Inhibitor of HSP72 that Unexpectedly Targets Lysine‐56
  作者：Jonathan Pettinger、Yann‐Vaï Le Bihan、Marcella Widya、Rob L. M. van Montfort、Keith Jones、Matthew D. Cheeseman

  DOI：10.1002/anie.201611907

  日期：2017.3.20

  chaperone, HSP72, is an important therapeutic target in oncology, but inhibiting this protein with small molecules has proven particularly challenging. Validating HSP72 inhibitors in cells is difficult owing to competition with the high affinity and abundance of its endogenous nucleotide substrates. We hypothesized this could be overcome using a cysteine‐targeted irreversible inhibitor. Using rational

  应激诱导的分子伴侣HSP72是肿瘤学中的重要治疗靶标，但是用小分子抑制该蛋白已证明是特别具有挑战性的。由于与其内源核苷酸底物的高亲和力和竞争性竞争，很难在细胞中验证HSP72抑制剂。我们假设使用半胱氨酸靶向的不可逆抑制剂可以克服这一问题。通过合理的设计，我们将经过验证的8‐ N‐苄基腺苷配体用于共价键形成，并确定了靶向的不可逆抑制作用。但是，该蛋白质中的半胱氨酸没有被修饰。相反，我们证明了赖氨酸56是关键的亲核残基。针对这种赖氨酸可能会导致针对HSP72化学探针和药物的新设计范例。