(2R,4S)-4-amino-1,1,1-trifluoro-4-(2-fluorophenyl)pentan-2-ol | 1432511-88-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (2R,4S)-4-amino-1,1,1-trifluoro-4-(2-fluorophenyl)pentan-2-ol
• CAS: 1432511-88-0
• 化学式: C₁₁H₁₃F₄NO
• 分子量: 251.224
• InChiKey: GCYYXYSQJMNMPB-ZJUUUORDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  46.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,4S)-4-amino-1,1,1-trifluoro-4-(2-fluorophenyl)pentan-2-ol 在 硫酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 硝酸 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 N-(3-((4S,6R)-2-amino-4-methyl-6-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide
  参考文献：
  名称：

  β-Secretase (BACE1) Inhibitors with High in Vivo Efficacy Suitable for Clinical Evaluation in Alzheimer’s Disease

  摘要：

  An extensive fluorine scan of 1,3-oxazines revealed the power of fluorine(s) to lower the pK(a) and thereby dramatically change the pharmacological profile of this class of BACE1 inhibitors. The CF3 substituted oxazine 89, a potent and highly brain penetrant BACE1 inhibitor, was able to reduce significantly CSF A beta 40 and 42 in rats at oral doses as low as 1 mg/kg. The effect was long lasting, showing a significant reduction of A beta 40 and 42 even after 24 h. In contrast to 89, compound 1b lacking the CF3 group was virtually inactive in vivo.

  DOI：

  10.1021/jm400225m
• 作为产物：
  描述：

  2'-氟苯乙酮 在 盐酸 、 titanium(IV) tetraethanolate 、 四丁基氟化铵 、 (三氟甲基)三甲基硅烷 、 臭氧 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 13.16h， 生成 (2R,4S)-4-amino-1,1,1-trifluoro-4-(2-fluorophenyl)pentan-2-ol
  参考文献：
  名称：

  基于三氟甲基二氢噻嗪的β-分泌酶（BACE1）抑制剂，具有强大的中枢β-淀粉样蛋白还原能力和最小的共价结合负担。

  摘要：

  β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1，也称为β-分泌酶）是治疗阿尔茨海默氏病的有希望的靶标。采用pKa降低初始引线的方法来减轻hERG抑制和P-gp外排，从而设计出6-CF3二氢噻嗪8（N-（3-（（4S，6S）-2-amino-4-methyl -6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-4-基）-4-氟苯基）-5-氰基吡啶啉）。优化8导致发现15（N-（3-（（4S，6S）-2-氨基-4-甲基-6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪- 4-yl）-4-氟苯基）-5-（氟甲氧基）吡嗪-2-羧酰胺）具有出色的效能，hERG抑制，P-gp外排和代谢稳定性之间的平衡。甚至在0.16 mg / kg的剂量下，口服8也会引起犬Aβ的强烈降低。反映出降低的hERG抑制活性，高剂量时未观察到QTc延长。在人肝微粒体中使用[14 C] -KCN进行亲核试剂捕获测定，实现了1

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900478

文献信息

• [EN] DIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE DIHYDROTHIAZINE
  申请人：SHIONOGI & CO

  公开号：WO2017061534A1

  公开（公告）日：2017-04-13

  The present invention provides a compound which has an effect of inhibiting amyloid β production, especially an effect of inhibiting BACE1, and which is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases induced by production, secretion and/or deposition of amyloid β proteins. A compound of formula (I) wherein R1 is alkyl or haloalkyl, R2 is H or halogen, R3 is H, alkyl, alkyloxyalkyl or haloalkyl optionally substituted with cycloalkyl, R4 is H or halogen, -X= is -CH= or -N=, ring B is a substituted or unsubstituted aromatic carbocycle, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种具有抑制淀粉样蛋白β产生的作用，特别是抑制BACE1的作用，并且作为治疗或预防由淀粉样蛋白β蛋白的产生、分泌和/或沉积引起的疾病的治疗或预防剂的化合物。其中R1为烷基或卤代烷基，R2为H或卤素，R3为H、烷基、烷氧基烷基或卤代烷基，可选择地与环烷基取代，R4为H或卤素，-X=为-CH=或-N=，环B为取代或未取代的芳香碳环、取代或未取代的芳香杂环等，或其药用可接受盐。
• [EN] FLUOROMETHYL-5,6-DIHYDRO-4H-[1,3]OXAZINES<br/>[FR] FLUOROMÉTHYL-5,6-DIHYDRO-4H-[1,3]OXAZINES
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2013110622A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  The present invention provides a compound of formula (I) having BACE1 inhibitory activity, their manufacture, pharmaceutical compositions containing them and their use as therapeutically active substances. The active compounds of the present invention are useful in the therapeutic and/or prophylactic treatment of e.g. Alzheimer's disease.

  本发明提供了具有BACE1抑制活性的化合物(I)的公式，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物在治疗和/或预防治疗例如阿尔茨海默病等疾病方面是有用的。
• FLUOROMETHYL-5,6-DIHYDRO-4H-[1,3]OXAZINES
  申请人：F. Hoffmann-La Roche AG

  公开号：US20150031690A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The present invention provides a compound of formula (I) having BACE1 inhibitory activity, their manufacture, pharmaceutical compositions containing them and their use as therapeutically active substances. The active compounds of the present invention are useful in the therapeutic and/or prophylactic treatment of e.g. Alzheimer's disease.

  本发明提供了一种具有BACE1抑制活性的化合物（I）的制备方法，包括含有它们的制药组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物在治疗和/或预防例如阿尔茨海默病等疾病方面具有用途。
• Synthesis of a 6-CF₃-Substituted 2-Amino-dihydro-1,3-thiazine β-Secretase Inhibitor by <i>N</i>,<i>N</i>-Diethylaminosulfur Trifluoride-Mediated Chemoselective Cyclization
  作者：Takuya Oguma、Kosuke Anan、Shinji Suzuki、Shinya Hisakawa、Akihiro Takada、Masayoshi Ogawa、Ken-ichi Kusakabe

  DOI：10.1021/acs.joc.8b02179

  日期：2019.4.19

  The synthesis of a 6-CF3-substituted 2-amino-dihydro-1,3-thiazine via N,N-diethylaminosulfur trifluoride (DAST)-mediated cyclization of N-hydroxypropyl thiourea 6 is described. This reaction gave 6-CF3-1,3-thiazine 7 with high chemical yield and chemoselectivity, suppressing the common byproduct of oxazine 8. This new protocol enabled access to 6-CF3-substituted 1,3-thiazine beta-secretase inhibitor 2.
• US9067926B2
  申请人：——

  公开号：US9067926B2

  公开（公告）日：2015-06-30