namitecan | 372105-27-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 英文名称: namitecan
• 英文别名: ST1968；NMT；7-(2-amino)ethoxyiminomethylcamptothecin；(19S)-10-[(E)-2-aminoethoxyiminomethyl]-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-heptaene-14,18-dione
• CAS: 372105-27-6
• 化学式: C₂₃H₂₂N₄O₅
• 分子量: 434.451
• InChiKey: IBTISPLPBBHVSU-UVOOVGFISA-N

物化性质

• 沸点：
  835.2±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：250 mg/mL（575.45 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

Namitecan 是一种拓扑异构酶I抑制剂，具有抗肿瘤活性。

靶点

• 拓扑异构酶I

体外研究

Namitecan 和 cetuximab 在抑制 EGFR 表达方面表现出协同作用。Namitecan 诱导不同细胞系中 EGFR 表达剂量依赖性地下降。ST1968 在 A431 和 A431/TPT 细胞中分别以 IC50 值为 0.21 μM 和 0.29 μM 引起相似水平的细胞凋亡。

体内研究

Namitecan（10 mg/kg）与 cetuximab（1 mg/鼠）联用在 SCC 模型中表现出协同抗肿瘤效果，其效果与 EGFR 基因拷贝数相关。ST1968（25 mg/kg）引起可接受的体重下降，并未导致毒性死亡。ST1968 在 A431 肿瘤模型中的完全缓解率为 100%，并在拓扑异构酶I耐药肿瘤中保持了显著活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  namitecan 在 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2,3-D,L-diamoniumtrifluoroacetate-N-[21-(camptothecin-7-ylmethyleneaminooxy)ethyl]propionamide
  参考文献：
  名称：

  喜树碱连接的铂类抗癌药的设计，建模，合成和生物活性评估

  摘要：

  报道了由7-氧亚氨基甲基喜树碱衍生物和二胺二氯铂（II）配合物形成的两种杂化剂的设计，建模，合成和生物活性评估。该化合物对一组人类肿瘤细胞系（包括对拓扑替康和铂化合物具有抗性的亚系）显示出生长抑制活性。该衍生物在所有测试的细胞系中均具有活性，而活性最高的化合物1b能够克服骨肉瘤U2OS / Pt细胞系中的顺铂耐药性。含铂喜树碱产生铂-DNA加合物和拓扑异构酶I介导的DNA损伤，其裂解方式和持久性类似于伊利替康的活性成分SN38。化合物1b表现出明显的抗肿瘤活性在体内对人H460肿瘤异种移植的抗性，在较低的良好耐受剂量水平上可与伊立替康媲美，并且优于顺铂。该结果支持以下解释：通过喜树碱7位上的氧亚氨基甲基连接体偶联的二胺二氯铂（II）络合物产生了一类新的有效抗肿瘤化合物。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2013.02.022
• 作为产物：
  描述：

  2-aminoethoxyamine dihydrochloride 、 (S)-11-formy-4-乙基-4-羟基-1,12-二氢-4H-2-噁-6,12a-二氮杂-二苯并b,h芴-3,13-二酮 在 吡啶 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以63%的产率得到namitecan
  参考文献：
  名称：

  喜树碱连接的铂类抗癌药的设计，建模，合成和生物活性评估

  摘要：

  报道了由7-氧亚氨基甲基喜树碱衍生物和二胺二氯铂（II）配合物形成的两种杂化剂的设计，建模，合成和生物活性评估。该化合物对一组人类肿瘤细胞系（包括对拓扑替康和铂化合物具有抗性的亚系）显示出生长抑制活性。该衍生物在所有测试的细胞系中均具有活性，而活性最高的化合物1b能够克服骨肉瘤U2OS / Pt细胞系中的顺铂耐药性。含铂喜树碱产生铂-DNA加合物和拓扑异构酶I介导的DNA损伤，其裂解方式和持久性类似于伊利替康的活性成分SN38。化合物1b表现出明显的抗肿瘤活性在体内对人H460肿瘤异种移植的抗性，在较低的良好耐受剂量水平上可与伊立替康媲美，并且优于顺铂。该结果支持以下解释：通过喜树碱7位上的氧亚氨基甲基连接体偶联的二胺二氯铂（II）络合物产生了一类新的有效抗肿瘤化合物。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2013.02.022

文献信息

• Novel 7-Oxyiminomethyl Derivatives of Camptothecin with Potent in Vitro and in Vivo Antitumor Activity
  作者：Sabrina Dallavalle、Anna Ferrari、Barbara Biasotti、Lucio Merlini、Sergio Penco、Grazia Gallo、Mauro Marzi、Maria Ornella Tinti、Roberta Martinelli、Claudio Pisano、Paolo Carminati、Nives Carenini、Giovanni Beretta、Paola Perego、Michelandrea De Cesare、Graziella Pratesi、Franco Zunino

  DOI：10.1021/jm0108092

  日期：2001.9.1

  In an attempt to synthesize potential anticancer agents acting by inhibition of topoisomerase I (Topo I) a new series of oxyiminomethyl derivatives in position 7 of camptothecin (CPT) was prepared. The synthesis relied on the condensation of 20S-CPT-7-aldehyde or 20S-CPT-7-ketones with alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, and heteroarylalkyl O-substituted hydroxylamines. The compounds were tested for

  为了合成可能通过抑制拓扑异构酶I（Topo I）起作用的潜在抗癌药，制备了喜树碱（CPT）7位上的一系列新的氧亚氨基甲基衍生物。合成依赖于20S-CPT-7-醛或20S-CPT-7-酮与烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基和杂芳基烷基O取代的羟胺的缩合。测试了这些化合物在体外对H460非小肺癌细胞系的细胞毒性活性，该活性针对0.01-0.3 microM范围内的37种化合物中的24种。QSAR分析表明，亲脂性是与细胞毒性相关的主要参数。对DNA-Topo I-药物可裂解复合物的研究表明，细胞毒性与Topo I抑制之间存在大致平行的关系。NaCl介导的三元复合物破坏后DNA裂解的持续性表明，对于最有效的化合物（例如15），细胞毒性至少部分与复合物的稳定有关，这也得到了DNA-的持续性的支持。药物处理细胞中的酶复合物。使用人肺肿瘤异种移植模型，与托泊替康直接比较，评估了最有效类似物（15）的体内抗肿瘤功效。在最佳剂量（2-3
• [EN] ANTI-CANCER NUCLEAR HORMONE RECEPTOR-TARGETING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CIBLANT DES RÉCEPTEURS HORMONAUX NUCLÉAIRES ANTICANCÉREUX
  申请人：NUVATION BIO INC

  公开号：WO2022204184A1

  公开（公告）日：2022-09-29

  The disclosure relates to anti-cancer compounds derived from nuclear steroid receptor binders, to products containing the same, as well as to methods of their use and preparation.

  该披露涉及从核类固醇受体结合物中衍生出的抗癌化合物，包括含有相同化合物的产品，以及它们的使用和制备方法。
• 化合物および病気に関連する遺伝子の特異的かつ同時阻害のための化合物の使用、および関連薬物
  申请人：アンセルム(アンスティテュ ナシオナル デ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル)

  公开号：JP2006523646A

  公开（公告）日：2006-10-19

  式： Ａ−Ｂ−Ｃ ［式中、 Ａは、病理学的に重要な遺伝子に共通する配列を同時にかつ特異的に認識することができるＤＮＡ配列−特異的リガンドであり； Ｂはリンカーアームであり、前記リンカーアームはＡの３’末端に結合しており； ＣはトポイソメラーゼＩポイズンである］の化合物の、遺伝子の発現によってもたらさせる病気の治療用の医薬品の調製のための使用であって、前記遺伝子は安定化されたトポイソメラーゼＩ−媒介ＤＮＡ開裂によって阻害される、使用である。

  式中的化合物： A-B-C [其中 A 是 DNA 序列特异性配体，能够同时特异性地识别重要病理基因的共 同序列；B 是连接臂，所述连接臂与 A 的 3'端结合；C 是拓扑异构酶 I 毒素3'端；C 是拓扑异构酶 I 毒物]，用于制备治疗由基因表达引起的疾病的药物产品，所述基因由稳定的拓扑异构酶 I 介导的 DNA 裂解抑制该用途受到以下因素的抑制：
• COMPOUNDS AND THEIR USE FOR SPECIFIC AND SIMULTANEOUS INHIBITION OF GENES INVOLVED IN DISEASES AND RELATED DRUGS
  申请人：INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM)

  公开号：EP1606405A2

  公开（公告）日：2005-12-21
• Compounds and Their Use for Specific and Simultaneous Inhibition of Genes Involved In Diseases and Related Drugs
  申请人：Arimondo Paola Barbara

  公开号：US20080108581A1

  公开（公告）日：2008-05-08

  The invention relate to the use of a compound of formula A-B—C Wherein A is a DNA sequence-specific ligand capable of simultaneously and specifically recognizing a sequence common to genes of pathological interest; B is a linker arm, said linker arm being bound to the 3′ end of A; C is a topoisomerase I posion; for the preparation of a drug for the treatment of a disease brought about by the expression of a gene and said gene is inhibited by the stabilized topoisomerase I-mediated DNA cleavage. Application, particularly, for the treatment of infective microorganism or virus, dismetabolic disease and autoimmune disease.