N-[2,4-dimethyl-5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)phenyl]-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzamide | 1126366-36-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-[2,4-dimethyl-5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)phenyl]-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzamide
• 英文别名: AZD8542；N-[2,4-dimethyl-5-(1-methylimidazol-4-yl)phenyl]-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzamide
• CAS: 1126366-36-6
• 化学式: C₂₅H₂₄N₄O₂
• 分子量: 412.491
• InChiKey: SMQVBAGSZVHCJP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  69
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氯甲基吡啶盐酸盐 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium acetate 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 N-[2,4-dimethyl-5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)phenyl]-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzamide
  参考文献：
  名称：

  杂芳基酰胺平滑抑制剂：N- [2,4-二甲基-5-（1-甲基咪唑-4-基）苯基] -4-（2-吡啶基甲氧基）苯甲酰胺（AZD8542）和N- [5-（1H-咪唑） -2-基）-2，4-二甲基-苯基] -4-（2-吡啶基甲氧基）苯甲酰胺（AZD7254）。

  摘要：

  异常的刺猬（Hh）途径信号传导涉及多种癌症类型，靶向Hh途径的关键蛋白“ Smoothened（SMO）”受体已被证明可有效治疗转移的基底细胞癌。我们的主要优化工作集中在一系列杂芳基酰胺上。我们观察到苯胺核心上杂芳基的邻位甲基取代显着提高了该系列化合物的效价。这些发现早于2013年SMO晶体结构的可用性。在这里，我们回顾性地应用了量子力学计算，以证明o-Me取代通过诱导杂芳基环与核心苯胺之间的二面角扭曲而有利于生物活性构象。o-Me还可以与结合袋中的关键残基侧链形成有利的疏水相互作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.115227

文献信息

• [EN] COMBINATIONS OF MEK AND HH INHIBITORS<br/>[FR] COMBINAISONS D'INHIBITEURS DE MEK ET DE HH
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2011095807A1

  公开（公告）日：2011-08-11

  The present invention relates to a therapeutic combination comprising a MEK inhibitor and an HH- pathway inhibitor, and to methods for the production of an anti- cancer effect in a patient, which is accordingly useful in the treatment of cancer in a patient. More specifically the present invention relates to: a therapeutic combination comprising a MEK inhibitor and an HH- pathway inhibitor; a combination product comprising a MEK inhibitor and an HH- pathway inhibitor, a kit of parts comprising a MEK inhibitor and an HH- pathway inhibitor; use of a therapeutic combination, combination product or kit of parts in the treatment of cancer; a method of treating cancer comprising administering the therapeutic combination, combination product or kit of parts to a patient. The therapeutic combination and methods of the invention are also useful in the treatment of conditions in which the inhibition of MEK and/or the HH-pathway is beneficial.
• Heteroarylamide smoothened inhibitors: Discovery of N-[2,4-dimethyl-5-(1-methylimidazol-4-yl)phenyl]-4-(2-pyridylmethoxy)benzamide (AZD8542) and N-[5-(1H-imidazol-2-yl)-2,4-dimethyl-phenyl]-4-(2- pyridylmethoxy)benzamide (AZD7254)
  作者：Bin Yang、Alexander W. Hird、Michael S. Bodnarchuk、Xiaolan Zheng、Les Dakin、Qibin Su、Kevin Daly、Robert Godin、Maureen M. Hattersley、Patrick Brassil、Sean Redmond、Daniel John Russell、James W. Janetka

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.115227

  日期：2020.1

  Aberrant hedgehog (Hh) pathway signaling is implicated in multiple cancer types and targeting the Smoothened (SMO) receptor, a key protein of the Hh pathway, has proven effective in treating metastasized basal cell carcinoma. Our lead optimization effort focused on a series of heteroarylamides. We observed that a methyl substitution ortho to the heteroaryl groups on an aniline core significantly improved

  异常的刺猬（Hh）途径信号传导涉及多种癌症类型，靶向Hh途径的关键蛋白“ Smoothened（SMO）”受体已被证明可有效治疗转移的基底细胞癌。我们的主要优化工作集中在一系列杂芳基酰胺上。我们观察到苯胺核心上杂芳基的邻位甲基取代显着提高了该系列化合物的效价。这些发现早于2013年SMO晶体结构的可用性。在这里，我们回顾性地应用了量子力学计算，以证明o-Me取代通过诱导杂芳基环与核心苯胺之间的二面角扭曲而有利于生物活性构象。o-Me还可以与结合袋中的关键残基侧链形成有利的疏水相互作用。