((R)-1-cyclohexylethyl)-{4-[4-(4-fluorophenyl)-3-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2-yl}amine | 1015445-57-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: ((R)-1-cyclohexylethyl)-{4-[4-(4-fluorophenyl)-3-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2-yl}amine
• 英文别名: N-[(1R)-1-cyclohexylethyl]-4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanylimidazol-4-yl]pyridin-2-amine
• CAS: 1015445-57-4
• 化学式: C₂₆H₃₃FN₄OS
• 分子量: 468.639
• InChiKey: MEKDXEZSIOAKHN-GOSISDBHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  77.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-fluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2-(methylsulfanyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridine 、 (R)-(-)-1-环己基乙胺 生成 ((R)-1-cyclohexylethyl)-{4-[4-(4-fluorophenyl)-3-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2-yl}amine
  参考文献：
  名称：

  Regiospecific and Highly Flexible Synthesis of 1,4,5-Trisubstituted 2-Sulfanylimidazoles from Structurally Diverse Ethanone Precursors

  摘要：

  咪唑类是药物化学中重要的生物活性骨架。药物发现数据库中列出了超过2,500种结构，并且已有超过3,000项专利针对咪唑类结构提出申请。最近的咪唑类药效团主要针对各种MAP激酶。p38丝裂原活化蛋白（MAP）激酶在信号网络中起着核心作用，该网络负责上调如IL-1β和TNFα等促炎细胞因子，因此，它为小分子抗炎药物提供了有效的靶点。2-巯基咪唑衍生物相较于原型抑制剂（如SB203580）具有一些优势，例如较低的细胞色素P450相互作用和更好的动力学特性。我们在此报告了三种新颖的区域选择性且高度灵活的合成方法，这些方法从不同的乙酮区域异构体出发，实现了对所有引入取代基的最大可变性，从而合成了1,4,5-三取代的2-巯基咪唑。由此，制备并筛选出一系列选择性强且高效的p38 MAPK抑制剂，用于进一步的临床前开发。详细描述了结构多样化的抑制剂候选物的合成、p38抑制数据以及部分精选化合物的选择性分析。此外，还概述了简短合成序列的优点，并与已发表的多步骤路线进行了对比。

  DOI：

  10.1055/s-2007-1000852

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Tri- and Tetrasubstituted Imidazoles as Highly Potent and Specific ATP-Mimetic Inhibitors of p38 MAP Kinase: Focus on Optimized Interactions with the Enzyme’s Surface-Exposed Front Region
  作者：Stefan A. Laufer、Dominik R. J. Hauser、David M. Domeyer、Katrin Kinkel、Andy J. Liedtke

  DOI：10.1021/jm701529q

  日期：2008.7.1

  region (hydrophobic region II) of the enzyme led to the identification of extremely potent p38 MAPK inhibitors with p38 IC 50 values in the low nanomolar range. Approximately 90 pyridinylimidazole-based compounds with a range of potencies against p38alpha MAP kinase were further investigated for their ability to inhibit the release of tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) and/or interleukin-1beta (IL-1beta)

  描述了新型2,4,5-和1,2,4,5-取代的2-硫代咪唑的合成，生物学测试和SAR。评估吡啶基部分2位上的氨基，氧基或硫氧基取代基对抑制剂效能和对p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的选择性的贡献以及使细胞色素P450（CYP450）抑制作用最小化的能力。与酶表面暴露的前区（疏水区II）正向相互作用的极性取代的（环）脂族氨基取代基（例如四氢吡喃基氨基）的引入导致鉴定出p38 IC50值为50的强效p38 MAPK抑制剂。低纳摩尔范围。进一步研究了大约90种具有对p38alpha MAP激酶具有一定效力的吡啶基咪唑基化合物，它们具有抑制人类全血释放肿瘤坏死因子α（TNFalpha）和/或白介素1beta（IL-1beta）的能力。一些最有前途的候选药物除p38alpha以外，还针对一组17种不同的激酶进行了选择性分析，和/或测试了它们对许多代谢相关CYP450同工酶的相互作用潜能。