tert-butyl ((3R,4R)-4-((6-chloro-5-cyanopyrazin-2-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate | 1438424-14-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: tert-butyl ((3R,4R)-4-((6-chloro-5-cyanopyrazin-2-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl (3R,4R)-4-(6-chloro-5-cyanopyrazin-2-ylamino)tetrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate；tert-butyl N-[(3R,4R)-4-[(6-chloro-5-cyanopyrazin-2-yl)amino]oxan-3-yl]carbamate
• CAS: 1438424-14-6
• 化学式: C₁₅H₂₀ClN₅O₃
• 分子量: 353.808
• InChiKey: AWHZQGXUQBVRFH-KOLCDFICSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl ((3R,4R)-4-((6-chloro-5-cyanopyrazin-2-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate 在 双氧水 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 、 potassium hydroxide 、 三环己基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 5-(((3R,4R)-3-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-3-(4-methoxy-1H-indol-2-yl)pyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  克服诱变性和离子通道活性：选择性脾酪氨酸激酶抑制剂的优化

  摘要：

  描述了开发一系列具有良好药物样特性的高促动素选择性脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。通过X射线晶体学分析，以及对选定化学空间内核心的系统调查（以配体结合效率为重点），发现了早期的铅。通过调节包括log D，PSA和p K a在内的物理化学性质来指导初始化学型中固有的hERG离子通道活性的减弱。PSA被证明对预期的化合物设计最有效。使用TA97a沙门氏菌的Ames试验进一步分析了先进化合物的细菌致突变性菌株，随后的研究表明，这种诱变性在整个系列中普遍存在。插入的鉴定是核心支架诱变启用修饰的可能机制。将DNA结合测定作为DNA的预筛选和模型，可以解决诱变风险，为分子提供了有利的效价，选择性，药代动力学和脱靶特性。

  DOI：

  10.1021/jm5018169
• 作为产物：
  描述：

  ((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 四(三苯基膦)钯 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 23.5h， 生成 tert-butyl ((3R,4R)-4-((6-chloro-5-cyanopyrazin-2-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  克服诱变性和离子通道活性：选择性脾酪氨酸激酶抑制剂的优化

  摘要：

  描述了开发一系列具有良好药物样特性的高促动素选择性脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。通过X射线晶体学分析，以及对选定化学空间内核心的系统调查（以配体结合效率为重点），发现了早期的铅。通过调节包括log D，PSA和p K a在内的物理化学性质来指导初始化学型中固有的hERG离子通道活性的减弱。PSA被证明对预期的化合物设计最有效。使用TA97a沙门氏菌的Ames试验进一步分析了先进化合物的细菌致突变性菌株，随后的研究表明，这种诱变性在整个系列中普遍存在。插入的鉴定是核心支架诱变启用修饰的可能机制。将DNA结合测定作为DNA的预筛选和模型，可以解决诱变风险，为分子提供了有利的效价，选择性，药代动力学和脱靶特性。

  DOI：

  10.1021/jm5018169

文献信息

• Overcoming Mutagenicity and Ion Channel Activity: Optimization of Selective Spleen Tyrosine Kinase Inhibitors
  作者：J. Michael Ellis、Michael D. Altman、Alan Bass、John W. Butcher、Alan J. Byford、Anthony Donofrio、Sheila Galloway、Andrew M. Haidle、James Jewell、Nancy Kelly、Erica K. Leccese、Sandra Lee、Matthew Maddess、J. Richard Miller、Lily Y. Moy、Ekundayo Osimboni、Ryan D. Otte、M. Vijay Reddy、Kerrie Spencer、Binyuan Sun、Stella H. Vincent、Gwendolyn J. Ward、Grace H. C. Woo、Chiming Yang、Hani Houshyar、Alan B. Northrup

  DOI：10.1021/jm5018169

  日期：2015.2.26

  bacterial mutagenicity in the Ames test using TA97a Salmonella strain, and subsequent study demonstrated that this mutagenicity was pervasive throughout the series. Identification of intercalation as a likely mechanism for the mutagenicity-enabled modification of the core scaffold. Implementation of a DNA binding assay as a prescreen and models in DNA allowed resolution of the mutagenicity risk, affording

  描述了开发一系列具有良好药物样特性的高促动素选择性脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。通过X射线晶体学分析，以及对选定化学空间内核心的系统调查（以配体结合效率为重点），发现了早期的铅。通过调节包括log D，PSA和p K a在内的物理化学性质来指导初始化学型中固有的hERG离子通道活性的减弱。PSA被证明对预期的化合物设计最有效。使用TA97a沙门氏菌的Ames试验进一步分析了先进化合物的细菌致突变性菌株，随后的研究表明，这种诱变性在整个系列中普遍存在。插入的鉴定是核心支架诱变启用修饰的可能机制。将DNA结合测定作为DNA的预筛选和模型，可以解决诱变风险，为分子提供了有利的效价，选择性，药代动力学和脱靶特性。
• [EN] 2-PYRAZINE CARBOXAMIDES AS SPLEEN TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS 2-PYRAZINE CARBOXAMIDE UTILES COMME INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE SPLÉNIQUE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015138273A1

  公开（公告）日：2015-09-17

  The invention provides certain pyrazine-2-carboxamide compounds of the Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, and X are as defined herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods of using the compounds for treating diseases or conditions mediated by Spleen Tyrosine Kinase (Syk).

  该发明提供了化合物的某些吡嗪-2-羧酰胺的式(I)或其药用可接受的盐，其中A、B和X如本文所定义。该发明还提供了包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗由脾酪氨酸激酶（Syk）介导的疾病或症状的方法。
• PYRAZINE KINASE INHIBITORS
  申请人：Portola Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20130131040A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  Provided are pyrazine compounds for inhibiting of Syk kinase, intermediates used in making such compounds, methods for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, methods for inhibition Syk kinase activity, and methods for treating conditions mediated at least in part by Syk kinase activity.

  提供了用于抑制Syk激酶的吡嗪化合物，用于制备这些化合物的中间体，它们的制备方法，药物组合物，抑制Syk激酶活性的方法，以及治疗至少在一定程度上由Syk激酶活性介导的疾病的方法。
• Substituted pyrazine-2-carboxamide kinase inhibitors
  申请人：Portola Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US08877760B2

  公开（公告）日：2014-11-04

  Provided are substituted pyrazine-2-carboxamide compounds of Formula I: useful for inhibiting of Syk kinase, intermediates used in making such compounds, methods for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, methods for inhibition Syk kinase activity, and methods for treating conditions mediated at least in part by Syk kinase activity.

  提供了化合物I的替代吡嗪-2-羧酰胺，用于抑制Syk激酶，制备这种化合物所使用的中间体，制备它们的方法，它们的药物组合物，抑制Syk激酶活性的方法，以及治疗至少部分由Syk激酶活性介导的疾病的方法。
• Pyrazine Kinase Inhibitors
  申请人：Portola Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20140309209A1

  公开（公告）日：2014-10-16

  Provided are pyrazine compounds for inhibiting of Syk kinase, intermediates used in making such compounds, methods for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, methods for inhibition Syk kinase activity, and methods for treating conditions mediated at least in part by Syk kinase activity.

  提供了吡嗪化合物，用于抑制Syk激酶，用于制备这些化合物的中间体，其制备方法，药物组合物，用于抑制Syk激酶活性的方法，以及用于治疗至少部分由Syk激酶活性介导的疾病的方法。