4-chloro-2-(ethylthio)-7,8,8aS,9,10,14bR-hexahydro-8-methyl-6H-naphtho[1,2-a]thiazolo[4,5-i][3]benzazepine | 668476-45-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 英文名称: 4-chloro-2-(ethylthio)-7,8,8aS,9,10,14bR-hexahydro-8-methyl-6H-naphtho[1,2-a]thiazolo[4,5-i][3]benzazepine
• 英文别名: (1R,14S)-8-chloro-5-ethylsulfanyl-13-methyl-4-thia-6,13-diazapentacyclo[12.8.0.02,10.03,7.017,22]docosa-2,5,7,9,17,19,21-heptaene
• CAS: 668476-45-7
• 化学式: C₂₂H₂₃ClN₂S₂
• 分子量: 415.023
• InChiKey: FSMSYGHLNZAANU-HKUYNNGSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.5
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  69.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-2-(ethylthio)-7,8,8aS,9,10,14bR-hexahydro-8-methyl-6H-naphtho[1,2-a]thiazolo[4,5-i][3]benzazepine 在 sodium methylate 、 吡啶盐酸盐 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 70.0h， 生成 (1R,14S)-8-chloro-4-thia-6,13-diazapentacyclo[12.8.0.02,10.03,7.017,22]docosa-2,7,9,17,19,21-hexaen-5-one
  参考文献：
  名称：

  具有改善的药代动力学的多巴胺D1 / D5受体拮抗剂：苯并ze庚因D1 / D5拮抗剂的酚类生物立体异构体的设计，合成和生物学评估。

  摘要：

  苯并ze庚因1和2（分别为SCH 23390和SCH 39166）是两种经典的苯并ze庚因D1 / D5拮抗剂，Ki值分别为1.4和1.2 nM。化合物2已在人类临床试验中用于多种疾病，包括精神分裂症，可卡因添加和肥胖。由于苯酚部分的快速首过代谢，因此1和2均显示出较低的血浆水平和较差的口服生物利用度。合成了几个含有NH氢键供体的杂环系统，并将其评估为苯酚等排物。通过比较含有不同NH载体的类似物来确定氢键的优先取向。用吲哚环取代2的酚基团产生第一个有效的D1 / D5拮抗剂11b。进一步的优化导致合成了非常有效的苯并咪唑酮类化合物19，20和苯并噻唑酮类似物28、29。这些化合物对D2-D4受体，α2a受体和5-HT转运蛋白具有极好的选择性。与2相比，这些杂环苯酚等排物显示出更好的药代动力学特性，如大鼠血浆水平所证实。与之形成鲜明对比的是，1中类似的酚类取代基显着降低了结合亲和力，这大概是

  DOI：

  10.1021/jm030614p
• 作为产物：
  描述：

  氯磷酸二乙酯 、 (1R,14S)-8-chloro-13-methyl-4-thia-6,13-diazapentacyclo[12.8.0.02,10.03,7.017,22]docosa-2,7,9,17,19,21-hexaene-5-thione 在 potassium carbonate 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 15.0h， 以0.74 g的产率得到4-chloro-2-(ethylthio)-7,8,8aS,9,10,14bR-hexahydro-8-methyl-6H-naphtho[1,2-a]thiazolo[4,5-i][3]benzazepine
  参考文献：
  名称：

  具有改善的药代动力学的多巴胺D1 / D5受体拮抗剂：苯并ze庚因D1 / D5拮抗剂的酚类生物立体异构体的设计，合成和生物学评估。

  摘要：

  苯并ze庚因1和2（分别为SCH 23390和SCH 39166）是两种经典的苯并ze庚因D1 / D5拮抗剂，Ki值分别为1.4和1.2 nM。化合物2已在人类临床试验中用于多种疾病，包括精神分裂症，可卡因添加和肥胖。由于苯酚部分的快速首过代谢，因此1和2均显示出较低的血浆水平和较差的口服生物利用度。合成了几个含有NH氢键供体的杂环系统，并将其评估为苯酚等排物。通过比较含有不同NH载体的类似物来确定氢键的优先取向。用吲哚环取代2的酚基团产生第一个有效的D1 / D5拮抗剂11b。进一步的优化导致合成了非常有效的苯并咪唑酮类化合物19，20和苯并噻唑酮类似物28、29。这些化合物对D2-D4受体，α2a受体和5-HT转运蛋白具有极好的选择性。与2相比，这些杂环苯酚等排物显示出更好的药代动力学特性，如大鼠血浆水平所证实。与之形成鲜明对比的是，1中类似的酚类取代基显着降低了结合亲和力，这大概是

  DOI：

  10.1021/jm030614p

文献信息

• [EN] SELECTIVE D1/D5 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND CNS DISORDERS<br/>[FR] ANTAGONISTES SELECTIFS DU RECEPTEUR D1/D5 POUR LE TRAITEMENT DE L'OBESITE ET DE TROUBLES SNC
  申请人：SCHERING CORP

  公开号：WO2004020442A1

  公开（公告）日：2004-03-11

  The present invention provides compounds, which, are novel antagonists for D1/D5 receptors as well as methods for preparing such compounds. In another embodiment, the invention provides pharmaceutical compositions comprising such D1/D5 receptor antagonists as well as methods of using them to treat CNS disorders, obesity, metabolic disorders, eating disorders such as hyperphagia, and diabetes.

  本发明提供了一种新型D1/D5受体拮抗剂化合物，以及制备这种化合物的方法。在另一实施方式中，本发明提供了包含这种D1/D5受体拮抗剂的药物组合物，以及使用它们治疗中枢神经系统疾病、肥胖症、代谢性疾病、食欲障碍（如过度进食）和糖尿病的方法。
• US7211574B2
  申请人：——

  公开号：US7211574B2

  公开（公告）日：2007-05-01
• Dopamine D₁/D₅ Receptor Antagonists with Improved Pharmacokinetics:  Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Phenol Bioisosteric Analogues of Benzazepine D₁/D₅ Antagonists
  作者：Wen-Lian Wu、Duane A. Burnett、Richard Spring、William J. Greenlee、Michelle Smith、Leonard Favreau、Ahmad Fawzi、Hongtao Zhang、Jean E. Lachowicz

  DOI：10.1021/jm030614p

  日期：2005.2.1

  Several heterocyclic systems containing an N-H hydrogen bond donor were synthesized and evaluated as phenol isosteres. The preference orientation of the hydrogen bond was established by comparison of analogues containing different NH vectors. Replacement of the phenol group of 2 with an indole ring generated the first potent D1/D5 antagonist 11b. Further optimization led to the synthesis of very potent

  苯并ze庚因1和2（分别为SCH 23390和SCH 39166）是两种经典的苯并ze庚因D1 / D5拮抗剂，Ki值分别为1.4和1.2 nM。化合物2已在人类临床试验中用于多种疾病，包括精神分裂症，可卡因添加和肥胖。由于苯酚部分的快速首过代谢，因此1和2均显示出较低的血浆水平和较差的口服生物利用度。合成了几个含有NH氢键供体的杂环系统，并将其评估为苯酚等排物。通过比较含有不同NH载体的类似物来确定氢键的优先取向。用吲哚环取代2的酚基团产生第一个有效的D1 / D5拮抗剂11b。进一步的优化导致合成了非常有效的苯并咪唑酮类化合物19，20和苯并噻唑酮类似物28、29。这些化合物对D2-D4受体，α2a受体和5-HT转运蛋白具有极好的选择性。与2相比，这些杂环苯酚等排物显示出更好的药代动力学特性，如大鼠血浆水平所证实。与之形成鲜明对比的是，1中类似的酚类取代基显着降低了结合亲和力，这大概是