(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionic acid 2-oxo-2-phenyl-ethyl ester | 1067920-63-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionic acid 2-oxo-2-phenyl-ethyl ester
• 英文别名: phenacyl (2R)-3-(1H-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate
• CAS: 1067920-63-1
• 化学式: C₂₄H₂₆N₂O₅
• 分子量: 422.481
• InChiKey: DCBHMTWKXDQVSP-HXUWFJFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  97.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionic acid 2-oxo-2-phenyl-ethyl ester 在 ammonium acetate 作用下， 以 xylene 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 tert-butyl (R)-(2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  鉴定具有sst（3）选择性的有效非肽生长抑素拮抗剂。

  摘要：

  使用溶液相平行合成策略，制备了一系列非肽生长抑素类似物，并确定了它们与五种人类生长抑素受体亚型（sst（1-5））的结合亲和力。发现咪唑基衍生物2具有中等亲和力，但对sst（3）受体亚型具有高选择性。这些结构的进一步修饰导致了更有效的配体类别，即四氢-β-咔啉衍生物4。其中，化合物4k（BN81644）和4n（BN81674）选择性结合且与sst（3）受体亚型具有高亲和力（K（i）分别为0.64和0.92 nM）。此外，4k和4n逆转了1 nM生长抑素通过sst（3）受体诱导的对环AMP积累的抑制，IC（50）分别为2.7和0.84 nM。最有效的化合物4n通过增加SRIF-14介导的cAMP积累抑制的EC（50）和2.8 nM的K（B）而显示为人类sst（3）受体的竞争性拮抗剂（其中K（B ）是将激动剂剂量反应改变2倍的拮抗剂浓度。就我们所知，这些新的衍生物是已知的第一个有效且高度选择性

  DOI：

  10.1021/jm0108449
• 作为产物：
  描述：

  BOC-D-色氨酸 、 2-溴苯乙酮 在 caesium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionic acid 2-oxo-2-phenyl-ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  鉴定具有sst（3）选择性的有效非肽生长抑素拮抗剂。

  摘要：

  使用溶液相平行合成策略，制备了一系列非肽生长抑素类似物，并确定了它们与五种人类生长抑素受体亚型（sst（1-5））的结合亲和力。发现咪唑基衍生物2具有中等亲和力，但对sst（3）受体亚型具有高选择性。这些结构的进一步修饰导致了更有效的配体类别，即四氢-β-咔啉衍生物4。其中，化合物4k（BN81644）和4n（BN81674）选择性结合且与sst（3）受体亚型具有高亲和力（K（i）分别为0.64和0.92 nM）。此外，4k和4n逆转了1 nM生长抑素通过sst（3）受体诱导的对环AMP积累的抑制，IC（50）分别为2.7和0.84 nM。最有效的化合物4n通过增加SRIF-14介导的cAMP积累抑制的EC（50）和2.8 nM的K（B）而显示为人类sst（3）受体的竞争性拮抗剂（其中K（B ）是将激动剂剂量反应改变2倍的拮抗剂浓度。就我们所知，这些新的衍生物是已知的第一个有效且高度选择性

  DOI：

  10.1021/jm0108449

文献信息

• Identification of Potent Non-Peptide Somatostatin Antagonists with sst₃ Selectivity
  作者：Lydie Poitout、Pierre Roubert、Marie-Odile Contour-Galcéra、Christophe Moinet、Jacques Lannoy、Jacques Pommier、Pascale Plas、Dennis Bigg、Christophe Thurieau

  DOI：10.1021/jm0108449

  日期：2001.8.1

  Using a solution-phase parallel synthesis strategy, a series of non-peptide somatostatin analogues were prepared, and their binding affinities to the five human somatostatin receptor subtypes (sst(1-5)) were determined. Imidazolyl derivatives 2 were found to bind with moderate affinity but with high selectivity to the sst(3) receptor subtype. Further modifications of these structures led to a more

  使用溶液相平行合成策略，制备了一系列非肽生长抑素类似物，并确定了它们与五种人类生长抑素受体亚型（sst（1-5））的结合亲和力。发现咪唑基衍生物2具有中等亲和力，但对sst（3）受体亚型具有高选择性。这些结构的进一步修饰导致了更有效的配体类别，即四氢-β-咔啉衍生物4。其中，化合物4k（BN81644）和4n（BN81674）选择性结合且与sst（3）受体亚型具有高亲和力（K（i）分别为0.64和0.92 nM）。此外，4k和4n逆转了1 nM生长抑素通过sst（3）受体诱导的对环AMP积累的抑制，IC（50）分别为2.7和0.84 nM。最有效的化合物4n通过增加SRIF-14介导的cAMP积累抑制的EC（50）和2.8 nM的K（B）而显示为人类sst（3）受体的竞争性拮抗剂（其中K（B ）是将激动剂剂量反应改变2倍的拮抗剂浓度。就我们所知，这些新的衍生物是已知的第一个有效且高度选择性
• Novel non-peptide ligands for the somatostatin sst3 receptor
  作者：Christophe Moinet、Marie-Odile Contour-Galcéra、Lydie Poitout、Barry Morgan、Tom Gordon、Pierre Roubert、Christophe Thurieau

  DOI：10.1016/s0960-894x(01)00107-x

  日期：2001.4

  A series of imidazole derivatives has been prepared using high throughput parallel synthesis. Several compounds showed high affinity (K-i in 10(-6)-10(-8) M range) and selectivity at recombinant human somatostatin receptor subtype 3 (hsst(3)). (C) 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• Stimulation of Glucose-Dependent Insulin Secretion by a Potent, Selective sst₃ Antagonist
  作者：Alexander Pasternak、Zhe Feng、Reynalda de Jesus、Zhixiong Ye、Shuwen He、Peter Dobbelaar、Scott A. Bradley、Gary G. Chicchi、Kwei-Lan Tsao、Dorina Trusca、George J. Eiermann、Cai Li、Yue Feng、Margaret Wu、Qing Shao、Bei B. Zhang、Ravi Nargund、Sander G. Mills、Andrew D. Howard、Lihu Yang、Yun-Ping Zhou

  DOI：10.1021/ml200272z

  日期：2012.4.12

  This letter provides the first pharmacological proof of principle that the sst(3) receptor mediates glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) from pancreatic beta-cells. To enable these studies, we identified the selective sst3 antagonist (1R,3R)-3-(5-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2,,3,4,9-tetrahydro-1H-beta-carboline (5a), with improved ion channel selectivity and mouse pharmacokinetic properties as compared to previously described tetrahydro-beta-carboline imidazole sst3 antagonists. We demonstrated that compound 5a enhances GSIS in pancreatic beta-cells and blocks glucose excursion induced by dextrose challenge in ipGTT and OGTT models in mice. Finally, we provided strong evidence that these effects are mechanism-based in an ipGTT study, showing reduction of glucose excursion in wild-type but not sst(3) knockout mice. Thus, we have shown that antagonism of sst(3) represents a new mechanism with potential in treating type 2 diabetes mellitus.
• SAR exploration at the C-3 position of tetrahydro-β-carboline sstr3 antagonists
  作者：Shuwen He、Peter H. Dobbelaar、Liangqin Guo、Zhixiong Ye、Jian Liu、Tianying Jian、Quang Truong、Shrenik K. Shah、Wu Du、Hongbo Qi、Raman K. Bakshi、Qingmei Hong、James D. Dellureficio、Edward Sherer、Alexander Pasternak、Zhe Feng、Mikhail Reibarkh、Melissa Lin、Koppara Samuel、Vijay B. Reddy、Stan Mitelman、Sharon X. Tong、Gary G. Chicchi、Kwei-Lan Tsao、Dorina Trusca、Margaret Wu、Qing Shao、Maria E. Trujillo、Guillermo Fernandez、Donald Nelson、Patricia Bunting、Janet Kerr、Patrick Fitzgerald、Pierre Morissette、Sylvia Volksdorf、George J. Eiermann、Cai Li、Bei B. Zhang、Andrew D. Howard、Yun-Ping Zhou、Ravi P. Nargund、William K. Hagmann

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.02.022

  日期：2016.3

  MK-4256, a tetrahydro-beta-carboline sstr3 antagonist, was discontinued due to a cardiovascular (CV) adverse effect observed in dogs. Additional investigations revealed that the CV liability (QTc prolongation) was caused by the hERG off-target activity of MK-4256 and was not due to sstr3 antagonism. In this Letter, we describe our extensive SAR effort at the C3 position of the tetrahydro-beta-carboline structure. This effort resulted in identification of 5-fluoro-pyridin-2-yl as the optimal substituent on the imidazole ring to balance sstr3 activity and the hERG off-target liability. (C) 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Substrate Fragmentation for the Design of<i>M. tuberculosis</i>CYP121 Inhibitors
  作者：Madeline E. Kavanagh、Janine L. Gray、Sophie H. Gilbert、Anthony G. Coyne、Kirsty J. McLean、Holly J. Davis、Andrew W. Munro、Chris Abell

  DOI：10.1002/cmdc.201600248

  日期：2016.9.6

  the structures of CYP121 substrates. The resulting inhibitors have low micromolar affinity, good predicted physicochemical properties and selectivity for CYP121 over other Mtb P450s. Spectroscopic characterisation of the inhibitors' binding mode provides insight into the effect of weak nitrogen-donor ligands on the P450 heme, an improved understanding of factors governing CYP121-ligand recognition and

  必需的结核分枝杆菌（Mtb）酶CYP121的环二肽底物被解构成其组成片段并针对该酶进行筛选。鉴定了许多命中，其中之一表现出意想不到的抑制剂样结合模式。阐明了抑制药效基团，并通过以CYP121底物的结构为指导的合成加工，迅速提高了片段结合亲和力。所得抑制剂与其他Mtb P450相比，具有较低的微摩尔亲和力，良好的预测理化性质和对CYP121的选择性。抑制剂结合模式的光谱表征可深入了解弱氮供体配体对P450血红素的影响，