cyclo(L-histidyl-L-proline) | 53109-32-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: cyclo(L-histidyl-L-proline)
• 英文别名: (3S)-3-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione
• CAS: 53109-32-3
• 化学式: C₁₁H₁₄N₄O₂
• 分子量: 234.258
• InChiKey: NAKUGCPAQTUSBE-IENPIDJESA-N

物化性质

• 熔点：
  162-164 °C
• 沸点：
  659.3±48.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：1mg/mL； DMSO：1mg/mL；乙醇：1mg/mL； PBS（pH 7.2）：1 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  78.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

Cyclo(his-pro) (环状组氨酸-脯氨酸)，是一种具有口服活性的化合物，其结构与促甲状腺激素释放激素相关。Cyclo(his-pro) 可以抑制 NF-κB 核积累，并能够穿越血脑屏障，影响多种炎症和应激反应。

靶点

目标	人类内源性代谢物

体外研究

cyclo(his-pro) (50 μM; 1-48小时) 可增加 Nrf2 的核水平，并抑制 NF-κB 核转位。单独使用 Cyclo(His-Pro) 对这些转录因子的核定位没有影响。

• 在 paraquat (PQ) 暴露前先施用 cyclo(his-pro) (50 μM; 48小时)，可阻止 PQ 导致的蛋白质硝化，并减轻其功能后果，表现为细胞凋亡减少（通过 caspase 3 活性及 cytochrome c 释放检测）。
• Cyclo(his-pro) 通过 Nrf2/血红素加氧酶-1 途径抑制 paraquat 在大鼠嗜铬细胞瘤 PC12 细胞中引起的 NF-κB 核积累。

Western Blot 分析

培养细胞系	PC12 细胞
浓度	50 μM
孵化时间	1, 2, 4, 8, 24, 48 小时
结果	增加 Nrf2 的核水平，并抑制 NF-κB 核转位。

体内研究

Cyclo(his-pro) (1.8 mg/耳；局部涂抹于右侧耳朵，在三甲基多巴胺 (TPA) 暴露前30分钟给予) 可减少 TPA 引起的耳朵水肿，证实其具有抗炎作用。

• Cyclo(his-pro) 在中枢神经系统中表现出体内抗炎效应，通过下调肝脏和大脑中的 TNFα 表达来对抗 LPS 引起的小胶质细胞增生。此外，它通过上调 Bip 增加内质网应激敏感性，并触发未折叠蛋白响应以缓解内质网压力。

动物模型

动物模型	62/3月龄雄性 C57BL/6 小鼠 (25-30 g)
剂量	1.8 mg/耳
给药方式	局部涂抹于右侧耳朵，在三甲基多巴胺暴露前30分钟给予
结果	减少了 TPA 引起的耳朵水肿。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(tert-butoxycarbonyl)-L-prolyl-L-histidine methyl ester bis(trifluoroacetate) 在 potassium hydrogencarbonate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 144.0h， 以26%的产率得到cyclo(L-histidyl-L-proline)
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, characterization, and anorectic testing of the four stereoisomers of cyclo(histidylproline)

  摘要：

  All four possible stereoisomers of cyclo(histidylproline) were individually synthesized, purified, and characterized. They were each tested for anorectic activity in rats with a free feeding paradigm over 24 h. Contrary to literature reports, none significantly reduced food intake at any time over the test period.

  DOI：

  10.1021/jm00149a035

文献信息

• Synthesis of Histidine-Containing Oligopeptides via Histidine-Promoted Peptide Ligation
  作者：Kai-Jin Huang、Yi-Chen Huang、Yuya A. Lin

  DOI：10.1002/asia.201701802

  日期：2018.2.16

  synthesis of histidine‐containing peptides is not trivial due to the potential of imidazole sidechain of histidine to act as a nucleophile if unprotected. A peptide ligation method utilizing the imidazole sidechain of histidine has been developed. The key imidazolate intermediate that acts as an internal acyl transfer catalyst during ligation is generated by deprotonation. Transesterification with amino

  含组氨酸的肽是用于治疗神经退行性疾病的有价值的治疗剂。但是，由于没有被保护，组氨酸的咪唑侧链具有充当亲核试剂的潜力，因此含组氨酸肽的合成并非易事。已经开发了利用组氨酸的咪唑侧链的肽连接方法。在连接过程中用作内部酰基转移催化剂的关键咪唑化物中间体是通过去质子化而生成的。与氨基酸或C末端硫酯束缚的肽进行酯交换反应，然后进行N→N酰基转移，从而形成最终的连接产物。通过这种方法，可以在不保护咪唑侧链的情况下以中等到良好的产率合成一系列含组氨酸的二肽。
• Enantiomeric enrichment of cyanohydrins
  申请人：BEND RESEARCH, INC.

  公开号：EP0561535A2

  公开（公告）日：1993-09-22

  A method of enantiomerically enriching chiral cyanohydrins is disclosed that involves selective cleavage of the unwanted enantiomer into its cleavage products HCN and the corresponding aldehyde or ketone by use of an enantioselective dehydrocyanation catalyst, coupled with simultaneous removal of at least one of the dehydrocyanation products.

  本发明公开了一种对映体富集手性氰醇的方法，包括使用对映体选择性脱氢氰化催化剂，将不需要的对映体选择性裂解为其裂解产物 HCN 和相应的醛或酮，同时去除至少一种脱氢氰化产物。
• US5241087A
  申请人：——

  公开号：US5241087A

  公开（公告）日：1993-08-31
• Synthesis, characterization, and anorectic testing of the four stereoisomers of cyclo(histidylproline)
  作者：Michael J. Kukla、Henry J. Breslin、Charles R. Bowden

  DOI：10.1021/jm00149a035

  日期：1985.11

  All four possible stereoisomers of cyclo(histidylproline) were individually synthesized, purified, and characterized. They were each tested for anorectic activity in rats with a free feeding paradigm over 24 h. Contrary to literature reports, none significantly reduced food intake at any time over the test period.