7-[(2R)-2-羟基丙基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮 | 86540-96-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 7-[(2R)-2-羟基丙基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮
• 英文名称: (R)-proxyphylline
• 英文别名: 1H-Purine-2,6-dione, 3,7-dihydro-7-(2-hydroxypropyl)-1,3-dimethyl-, (R)-；7-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione
• CAS: 86540-96-7
• 化学式: C₁₀H₁₄N₄O₃
• 分子量: 238.246
• InChiKey: KYHQZNGJUGFTGR-ZCFIWIBFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  78.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙酸酐 、 7-[(2R)-2-羟基丙基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮 在 4-二甲氨基吡啶 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 1-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl)propan-2-yl acetate
  参考文献：
  名称：

  化学酶法合成替人茶碱对映体

  摘要：

  提出了使用动力学拆分（KR）程序为关键步骤制备代用品茶碱对映体的新颖合成途径。反应被固定在乙腈中的南极假丝酵母脂肪酶B催化。检查了三种类型的反应：（i）外消旋雷替林与乙酸乙烯酯的对映选择性酯交换以及（ii）水解和（iii）其酯的甲醇分解。研究了反应条件对产物底物转化率和对映体纯度的影响。分析规模反应的研究表明，可以以优异的对映体过量（高达ee高达99％）成功获得标题为API的对映体。该过程很容易以100 g / L的5 g规模进行。在制备规模的反应中，未反应（2天后获得S）-（+）-丁酸酯（97％ee）和（R）-（-）-醇（96％ee），产率分别为45％和46％。当反应时间延长至6天时，（S）-（+）-丁酸酯的分离度> 99％ee，可接受的高对映选择性（E = 90）。重要的是，通过在室温下利用酯/醇在乙腈中的不同溶解度，可以方便地分离出KR的产物。另外，在硅对接研究中合理化了CAL-B活性位点对R-对映体的手性偏好。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.5b01840
• 作为产物：
  描述：

  羟丙茶碱 在 二甲基亚砜 、 pyridinium chlorochromate 、 还原型辅酶Ⅰ 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 7-[(2R)-2-羟基丙基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮
  参考文献：
  名称：

  生物催化氢转移以获得对映体纯的丙茶碱、黄嘌呤醇和二丙茶碱

  摘要：

  醇脱氢酶 (ADHs; EC 1.1.1.1) 已广泛用于羰基化合物（即醛和酮）与伯醇或仲醇的可逆氧化还原反应，通常会产生具有高附加值的光学纯羟基产物。在这项工作中，我们报告了一种使用具有 ( R )- 或 ( S )- 选择性的各种重组短链 ADH 作为关键生物催化剂的基于黄嘌呤的对映体纯活性药物成分 (API)——丙茶碱、黄嘌呤醇和二丙茶碱的简明化学酶途径. 通过选择适当的 ADH，( R )- 以及 ( S)-对映体以优异的对映体过量 (99–99.9% ee)、>99% 的转化率和 65% 至 74% 的分离产率制备，具体取决于所使用的生物催化剂（来自Rhodococcus ruber的 ADH-A 或来自开菲尔乳杆菌的变体，Lk-ADH-Lica)。反过来，大肠杆菌/ADH 催化的黄嘌呤醇和二丙茶碱的羰基前体的生物还原以 >99% ee、>99% 的转化率和 80% 的产率提供了相应的

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2022.105967

文献信息

• Optical resolution, absolute configuration, and activity of the enantiomers of proxyphylline
  作者：Kirsten Selvig、Merete Ruud-Christensen、Arne J. Aasen

  DOI：10.1021/jm00364a029

  日期：1983.10

  The enantiomers of proxyphylline have been separated via their corresponding camphanates. Synthesis of (+)-proxyphylline from theophylline and (S)-propylene oxide derived from (S)-lactic acid established the absolute configuration of the (+) and (-) isomer as S and R, respectively. The activity of the enantiomers as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors was tested in human lung tissue homogenate

  代用林的对映体已通过其相应的樟脑酸酯分离。由茶碱和（S）-乳酸衍生的（S）-环氧丙烷合成（+）-丙氧茶碱，分别确定了（+）和（-）异构体的绝对构型为S和R。在人肺组织匀浆中测试了对映体作为环状核苷酸磷酸二酯酶抑制剂的活性。两种对映体之间或对映体与外消旋雷替林之间均未发现差异。
• Chiral Recognition of Pharmaceuticals Having a Xanthine Skeleton by (−)-Epigallocatechin-3-<i>O</i>-gallate in Water
  作者：Hiroyuki Tsutsumi、Haruka Tanabe、Takashi Ishizu

  DOI：10.1248/cpb.c18-00027

  日期：2018.6.1

  out of the hydrophobic space. In the 1H-NMR spectra of the mixture of (R)- and (S)-proxyphylline, (R)- and (S)-diprophylline and an equimolecular amount of EGCg, the N3-CH3 signal of (R)- and (S)-proxyphylline, and (R)- and (S)-diprophylline was clearly observed as two singlets. This suggested that EGCg recognized the chirality of proxyphylline and diprophylline in water.

  在水中具有黄嘌呤骨架，茶碱，茶碱，双茶碱和（-）-表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯（EGCg）的药物混合物产生了粘稠的沉淀，该沉淀被认为是药物和EGCg的2：2配合物。通过EGCg对具有黄嘌呤骨架的药物的分子捕获能力通过复合物的沉淀物中包含的药物量来估计，并通过定量1H-NMR谱中的质子信号的积分值来测量。通过添加标准量的EGCg，基于1H-NMR光谱中具有黄嘌呤骨架的药物的质子信号化学位移的变化，认为该药物的黄嘌呤骨架存在于由三种芳香族A，B形成的疏水空间中，EGCg的B'环，疏水性空间之外存在一部分代用碱和双用脯氨酸侧链。在（R）-和（S）-脯氨茶碱，（R）-和（S）-双脯氨酸混合物以及等分子量的EGCg的混合物的1H-NMR光谱中，（R）-和（清楚地观察到S）-氧茶碱，（R）-和（S）-二茶碱为两个单峰。这表明EGCg识别水中的替比林和双茶碱的手性。
• Investigation of the Binary System of Proxyphylline Enantiomers: Structural Resolution and Phase Diagram Determination
  作者：Clément Pinetre、Lina Harfouche、Clément Brandel、El-Eulmi Bendeif、Morgane Sanselme、Yohann Cartigny、Nicolas Couvrat、Valérie Dupray

  DOI：10.1021/acs.molpharmaceut.3c00922

  日期：2024.2.5

  reported and discussed, highlighting the diversity of molecular conformations that can be adopted by the PXL molecule, which accounts for the versatility of the crystallization behaviors observed in this system. These findings enhance our understanding of the crystallization behavior of chiral pharmaceutical compounds and have implications for optimizing their crystallization processes in the pharmaceutical

  丙茶碱 (PXL) 是茶碱的手性衍生物，作为外消旋化合物结晶，通过热分析和衍射技术对其固态结构进行了广泛研究。这项研究揭示了五种不同多晶型物的存在：外消旋混合物的两种多晶型物和纯对映体的三种多晶型物。通过结合不同的分析技术确认了每个固相的性质，揭示了热力学稳定的外消旋化合物 RI ( T Fus = 134 °C) 的存在，与稳定的对映体纯晶型 EI ( T Fus = 148.3) 处于平衡状态℃）。此外，还可以证明其他晶体形式：外消旋化合物的多晶型物 RII（ T Fus = 111.5 °C），以及两种亚稳态复合体 cEI 和 cEII，以及纯对映体的其他两种多晶型物 EII 和 EIII。报告和讨论了 RI 和 EI 的晶体结构，强调了 PXL 分子可以采用的分子构象的多样性，这解释了在该系统中观察到的结晶行为的多功能性。这些发现增强了我们对手性药物化合物结晶行为的理解，并对优化制药行业的结晶过程具有重要意义。
• Chemoenzymatic Synthesis of Proxyphylline Enantiomers
  作者：Paweł Borowiecki、Daniel Paprocki、Agnieszka Dudzik、Jan Plenkiewicz

  DOI：10.1021/acs.joc.5b01840

  日期：2016.1.15

  reactions were catalyzed by immobilized Candida antarctica lipase B in acetonitrile. Three types of reactions were examined: (i) enantioselective transesterification of racemic proxyphylline with vinyl acetate as well as (ii) hydrolysis and (iii) methanolysis of its esters. The influence of reaction conditions on the substrate conversion and enantiomeric purity of the products were investigated. Studies

  提出了使用动力学拆分（KR）程序为关键步骤制备代用品茶碱对映体的新颖合成途径。反应被固定在乙腈中的南极假丝酵母脂肪酶B催化。检查了三种类型的反应：（i）外消旋雷替林与乙酸乙烯酯的对映选择性酯交换以及（ii）水解和（iii）其酯的甲醇分解。研究了反应条件对产物底物转化率和对映体纯度的影响。分析规模反应的研究表明，可以以优异的对映体过量（高达ee高达99％）成功获得标题为API的对映体。该过程很容易以100 g / L的5 g规模进行。在制备规模的反应中，未反应（2天后获得S）-（+）-丁酸酯（97％ee）和（R）-（-）-醇（96％ee），产率分别为45％和46％。当反应时间延长至6天时，（S）-（+）-丁酸酯的分离度> 99％ee，可接受的高对映选择性（E = 90）。重要的是，通过在室温下利用酯/醇在乙腈中的不同溶解度，可以方便地分离出KR的产物。另外，在硅对接研究中合理化了CAL-B活性位点对R-对映体的手性偏好。
• Biocatalytic hydrogen-transfer to access enantiomerically pure proxyphylline, xanthinol, and diprophylline
  作者：Paweł Borowiecki、Aleksandra Rudzka、Tamara Reiter、Wolfgang Kroutil

  DOI：10.1016/j.bioorg.2022.105967

  日期：2022.10

  redox reactions of carbonyl compounds (i.e., aldehydes and ketones) and primary or secondary alcohols, often resulting in optically pure hydroxyl products with high added value. In this work, we report a concise chemoenzymatic route toward xanthine-based enantiomerically pure active pharmaceutical ingredients (API) – proxyphylline, xanthinol, and diprophylline employing various recombinant short-chain

  醇脱氢酶 (ADHs; EC 1.1.1.1) 已广泛用于羰基化合物（即醛和酮）与伯醇或仲醇的可逆氧化还原反应，通常会产生具有高附加值的光学纯羟基产物。在这项工作中，我们报告了一种使用具有 ( R )- 或 ( S )- 选择性的各种重组短链 ADH 作为关键生物催化剂的基于黄嘌呤的对映体纯活性药物成分 (API)——丙茶碱、黄嘌呤醇和二丙茶碱的简明化学酶途径. 通过选择适当的 ADH，( R )- 以及 ( S)-对映体以优异的对映体过量 (99–99.9% ee)、>99% 的转化率和 65% 至 74% 的分离产率制备，具体取决于所使用的生物催化剂（来自Rhodococcus ruber的 ADH-A 或来自开菲尔乳杆菌的变体，Lk-ADH-Lica)。反过来，大肠杆菌/ADH 催化的黄嘌呤醇和二丙茶碱的羰基前体的生物还原以 >99% ee、>99% 的转化率和 80% 的产率提供了相应的