7-氯-2,5-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-A]嘧啶 | 80812-36-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三唑并嘧啶类
• 中文名称: 7-氯-2,5-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-A]嘧啶
• 英文名称: 7-chloro-2,5-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine
• CAS: 80812-36-8
• 化学式: C₇H₇ClN₄
• mdl: MFCD13811402
• 分子量: 182.612
• InChiKey: GLKHXXSXNAXYNL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  143-146 °C
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  43.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-氯-2,5-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-A]嘧啶 在 盐酸 、 烯丙基氯化[1,3-双(2,6-二-异丙苯基)-4,5-二氢咪唑-2-基]钯 、 platinum on carbon 、 氢气 、 sodium carbonate 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 苯硫酚 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 20.33h， 生成 [3-(2,5-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-1-piperidyl]-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-2-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  [1,2,4] Triazolo [1,5- a ]嘧啶磷酸二酯酶2A抑制剂：结构和自由能扰动指导的探索。

  摘要：

  我们描述了一种由高通量筛选引起的[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶磷酸二酯酶2A（PDE2A）抑制剂的直接研究。X射线晶体学使结构导向设计成为可能，从而确定了首选的子结构组件。进一步的优化使用相对结合自由能计算来确定来自较大可及化学空间的不同取代基的优先级。对265种假定的PDE2A抑制剂进行了自由能扰动（FEP）计算，并合成了100种化合物，它们代表了较大的预期应用范围，可提供具有2340至0.89 nM的IC 50值的出乎意料的活性分子。铅化合物46由FEP计算得出的结果显示，PDE2A抑制IC 50为1.3±0.39 nM，相对于其他PDE酶具有约100倍的选择性，干净的细胞色素P450分布，体内靶标占有率，并有望进一步优化铅。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01272
• 作为产物：
  描述：

  2,5-dimethyl-1,2,4-triazolo<1,5-a>-7(4H)-pyrimidone 在 三氯氧磷 作用下， 反应 4.0h， 以67%的产率得到7-氯-2,5-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-A]嘧啶
  参考文献：
  名称：

  三唑并嘧啶，吡唑并嘧啶和喹啉衍生物的抗恶性疟原虫活性比较及鉴定新的Pf DHODH抑制剂

  摘要：

  在这项工作中，我们设计并合成了35种新的三唑并嘧啶，吡唑并嘧啶和喹啉衍生物作为恶性疟原虫抑制剂（3D7株）。三十种化合物表现出抗恶性疟原虫活性，IC 50值范围为0.030至9.1μM。[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶衍生物比吡唑并[1,5- a ]嘧啶和喹啉类似物更有效。化合物20，21，23和24是最有效的抑制剂，具有IC 50值在0.030-0.086μM范围内，与氯喹等效。此外，这些化合物具有选择性，对人肝癌细胞系HepG2没有细胞毒活性。所有的[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶衍生物均在低微摩尔至低纳摩尔范围（IC 50值为0.08-1.3μM）内抑制Pf DHODH活性，并且未显示出对Hs DHODH的明显抑制作用同源物（50μM时为0-30％）。分子对接研究表明[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶衍生物与Pf DHODH的结合方式，与Pf DHODH酶

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112941

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED TRIAZOLO BICYCLICCOMPOUNDS AS PDE2 INHIBITORS<br/>[FR] BICYCLO-COMPOSÉS DE TRIAZOLE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE PDE2
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2017000277A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  The present invention is directed to substituted triazolo bicycliccompounds of formula (I) which are useful as therapeutic agents for the treatment of central nervous system disorders associated with phosphodiesterase 2 (PDE2). The present invention also relates to the use of such compounds for treating neurological and psychiatric disorders, such as schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia (PDD), or Huntington's disease, and those associated with striatal hypofunction or basal ganglia dysfunction.

  本发明涉及一种用于治疗与磷酸二酯酶2（PDE2）相关的中枢神经系统疾病的式（I）的取代三唑杂双环化合物，该化合物可用作治疗神经系统和精神疾病，如精神分裂症、精神病、帕金森病、帕金森病痴呆（PDD）或亨廷顿病，以及与纹状体功能不足或基底神经节功能障碍相关的化合物的用途。
• [EN] DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE INHIBITORS WITH SELECTIVE ANTI-MALARIAL ACTIVITY<br/>[FR] INHIBITEURS DE DIHYDROOROTATE DÉSHYDROGÉNASE PRÉSENTANT UNE ACTIVITÉ ANTIPALUDÉENNE SÉLECTIVE
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2009082691A1

  公开（公告）日：2009-07-02

  Compounds according to Formula (I), Formula (II), Formula (III), Formula (V), Formula (VI), or to Formula (VII), and pharmaceutical compositions of compounds that conform to Formula (IV) or (Formula VIII): where R1 through R33 are prescribed, selectively inhibit P. falciparum dihydroorotate dehydrogenase. Accordingly, a method for preventing and treating malaria attaches to such compounds, as well as to pharmaceutically acceptable salts, solvates, stereoisomers, tautomers, and prodrugs thereof.

  根据公式（I），公式（II），公式（III），公式（V），公式（VI）或公式（VII）合成的化合物，以及符合公式（IV）或（公式VIII）的化合物的药物组合物，其中R1至R33被规定，选择性地抑制疟原虫脱氢鸟嘌呤酸脱氢酶。因此，一种预防和治疗疟疾的方法涉及与这些化合物以及其药用可接受的盐，溶剂化物，立体异构体，互变异构体和前药结合。
• New Trifluoromethyl Triazolopyrimidines as Anti-Plasmodium falciparum Agents
  作者：Núbia Boechat、Luiz C. S. Pinheiro、Thiago S. Silva、Anna C. C. Aguiar、Alcione S. Carvalho、Monica M. Bastos、Carolina C. P. Costa、Sergio Pinheiro、Angelo C. Pinto、Jorge S. Mendonça、Karen D. B. Dutra、Alessandra L. Valverde、Osvaldo A. Santos-Filho、Isabela P. Ceravolo、Antoniana U. Krettli

  DOI：10.3390/molecules17078285

  日期：——

  According to the World Health Organization, half of the World’s population, approximately 3.3 billion people, is at risk for developing malaria. Nearly 700,000 deaths each year are associated with the disease. Control of the disease in humans still relies on chemotherapy. Drug resistance is a limiting factor, and the search for new drugs is important. We have designed and synthesized new 2-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives based on bioisosteric replacement of functional groups on the anti-malarial compounds mefloquine and amodiaquine. This approach enabled us to investigate the impact of: (i) ring bioisosteric replacement; (ii) a CF3 group substituted at the 2-position of the [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine scaffold and (iii) a range of amines as substituents at the 7-position of the of heterocyclic ring; on in vitro activity against Plasmodium falciparum. According to docking simulations, the synthesized compounds are able to interact with P. falciparum dihydroorotate dehydrogenase (PfDHODH) through strong hydrogen bonds. The presence of a trifluoromethyl group at the 2-position of the [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine ring led to increased drug activity. Thirteen compounds were found to be active, with IC50 values ranging from 0.023 to 20 µM in the anti-HRP2 and hypoxanthine assays. The selectivity index (SI) of the most active derivatives 5, 8, 11 and 16 was found to vary from 1,003 to 18,478.

  根据世界卫生组织的数据，全球一半的人口（约 33 亿人）有可能罹患疟疾。每年有近 70 万人死于疟疾。人类对疟疾的控制仍然依赖化疗。抗药性是一个限制因素，因此寻找新药非常重要。我们设计并合成了新的 2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其基础是生物异构取代抗疟疾化合物甲氟喹和阿莫地喹上的官能团。这种方法使我们能够研究以下因素的影响：(i)环的生物异构取代；(ii)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶支架 2 位的 CF3 基团取代；以及(iii)杂环 7 位的一系列胺取代基；对恶性疟原虫体外活性的影响。根据对接模拟，合成的化合物能够通过强氢键与恶性疟原虫二氢烟酸脱氢酶（PfDHODH）相互作用。在[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶环的 2 位上存在三氟甲基可提高药物活性。在抗 HRP2 和次黄嘌呤试验中，发现 13 种化合物具有活性，IC50 值从 0.023 到 20 µM。最有活性的衍生物 5、8、11 和 16 的选择性指数（SI）从 1,003 到 18,478 不等。
• Formation, structure and heterocyclization of aminoguanidine and ethyl acetoacetate condensation products
  作者：A. V. Erkin、V. I. Krutikov

  DOI：10.1134/s1070363209060309

  日期：2009.6

  Condensation of aminoguanidine hydrochloride and ethyl acetoacetate results in 2,3-diamino-6-methylpyrimidin-4(3H)-one, 5-hydroxy-1-carboxamidino-3-methylpyrazole or ethyl N-[(5-hydroxy-3-methylpyrazol-1-yl)imidoyl]aminocrotonoate depending on the type of the base. Formation of pyrazole derivatives occurs in the case of dequaternized substrate imine-group protonating by the acids formed as a result

  氨基胍盐酸盐和乙酰乙酸乙酯的缩合产生2,3-二氨基-6-甲基嘧啶-4（3 H）-1、5-羟基-1-羧酰胺基-3-甲基吡唑或乙基N -[（5-羟基-3-吡唑-1-基）亚氨基]氨基巴豆酸酯取决于碱基的类型。在通过离子交换反应形成的酸使底物亚胺基脱季铵化的情况下，会形成吡唑衍生物。mid基羟基吡唑结构的螯合物片段提供了该化合物的稳定性，并规定了其惰性以保护杂环封闭。
• SUBSTITUTED PROLINES / PIPERIDINES AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Eolas Therapeutics, Inc.

  公开号：US20140364432A1

  公开（公告）日：2014-12-11

  The present invention is directed to compounds that modulate the bioactivity of an orexin receptor such as OX 1 or OX 2 , or both; to pharmaceutical compositions and combinations comprising a compound of the invention; to methods of treatment of malconditions in patients wherein modulation of an orexin receptor is medically indicated; and to methods of preparation of compounds of the invention. For example, orexin receptor-modulatory compounds of the present invention can be used in treatment of an eating disorder, obesity, alcoholism or an alcohol-related disorder, drug abuse or addiction including addiction to cocaine, opiates, amphetamines, or nicotine, a sleep disorder, a cognitive dysfunction in a psychiatric or neurologic disorder, depression, anxiety, panic disorder, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, headache, migraine, pain, gastrointestinal diseases, epilepsy, inflammations, immune-related diseases, endocrine-related diseases, cancer, hypertension, behavior disorder, mood disorder, manic depression, dementia, sex disorder, psychosexual disorder, or renal disease.

  本发明涉及化合物，可以调节促觉醒肽受体（如OX1或OX2，或两者）的生物活性；涉及含有本发明化合物的药物组合物；涉及在患者中调节促觉醒肽受体是医学上指示的异常情况的治疗方法；以及涉及本发明化合物的制备方法。例如，本发明的促觉醒肽受体调节化合物可用于治疗进食障碍、肥胖症、酗酒或与酒精相关的疾病、药物滥用或成瘾（包括可卡因、鸦片类、苯丙胺或尼古丁成瘾）、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为障碍、情绪障碍、躁郁症、痴呆症、性障碍、心理性性障碍或肾脏疾病的治疗。