ALK4/ALK5抑制剂 | 1352608-82-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - TGF-beta/Smad信号通路抑制剂(TGF-beta/Smad)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三唑并吡啶类
• 中文名称: ALK4/ALK5抑制剂
• 中文别名: N-[[4-([1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-6-基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-2-咪唑基]甲基]-2-氟苯胺；N-[[4-([1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-2-氟苯胺
• 英文名称: vactosertib
• 英文别名: EW-7197；N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-2-fluoroaniline；EW‐7197；2-fluoro-N-[[5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl]methyl]aniline
• CAS: 1352608-82-2
• 化学式: C₂₂H₁₈FN₇
• 分子量: 399.43
• InChiKey: FJCDSQATIJKQKA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >85oC (dec.)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  83.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

EW-7197是一种高效的、选择性的、口服生物有效的TGF-β receptor ALK4/ALK5抑制剂，其IC50分别为13 nM 和 11 nM。Phase 1。

体外研究

在HaCaT (3TP-luc) 和 4T1 (3TP-luc)稳定的细胞中，12b有效抑制TGF-β1诱导的荧光素酶报告基因活性，IC50 分别为16.5 nM和12.1 nM。在TGFβ处理的乳腺癌细胞中，EW-7197能够抑制TGFβ诱导的Smad2 或Smad3磷酸化，并阻止上皮细胞到间叶细胞的转化(EMT)。此外，它还能废除乳腺细胞中TGFβ1诱导的肿瘤细胞迁移和侵袭。

体内研究

在大鼠体内，EW-7197具有51%的口服生物利用度，AUC为1426 ng × h/mL，最高血浆浓度(Cmax)为1620 ng/mL。它对心血管系统、中枢神经系统以及呼吸系统表现出低毒性。在小鼠B16黑色素瘤模型中，每天给药2.5 mg/kg (p.o.)可增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答并抑制黑色素瘤生长。此外，EW-7197还能增强4T1原位移植小鼠体内的细胞毒性T淋巴细胞活性，并增加4T1-Luc和4T1乳腺肿瘤小鼠的生存时间。

Vactosertib (TEW-7197) 的生物活性

Vactosertib (TEW-7197) 也是一种高效的、选择性的、口服生物有效的TGF-β receptor ALK4/ALK5抑制剂，其IC50分别为13 nM 和 11 nM。Phase 1。

靶点

Target	Value
ALK5 (Cell-free assay)	11 nM
ALK4 (Cell-free assay)	13 nM

体外研究

在HaCaT (3TP-luc) 和 4T1 (3TP-luc)稳定的细胞中，12b有效抑制TGF-β1诱导的荧光素酶报告基因活性，IC50 分别为16.5 nM和12.1 nM。在TGFβ处理的乳腺癌细胞中，EW-7197能够抑制TGFβ诱导的Smad2 或Smad3磷酸化，并阻止上皮细胞到间叶细胞的转化(EMT)。

体内研究

在大鼠体内，Vactosertib (TEW-7197) 具有51%的口服生物利用度，AUC为1426 ng × h/mL，最高血浆浓度(Cmax)为1620 ng/mL。它对心血管系统、中枢神经系统以及呼吸系统表现出低毒性。在小鼠B16黑色素瘤模型中，每天给药2.5 mg/kg (p.o.)可增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答并抑制黑色素瘤生长。此外，Vactosertib还能增强4T1原位移植小鼠体内的细胞毒性T淋巴细胞活性，并增加4T1-Luc和4T1乳腺肿瘤小鼠的生存时间。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ALK4/ALK5抑制剂 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.08h， 以97%的产率得到N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-2-fluoroaniline hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  4-([1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-5(3)-(6-methylpyridin-2-yl)imidazole and -pyrazole derivatives as potent and selective inhibitors of transforming growth factor-β type I receptor kinase

  摘要：

  A series of 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-5(3)-(6-methylpyridin-2-yl)imidazoles and -pyrazoles 14a-c, 15a-c, 16a, 16b, 19a-d, 21a, and 21b has been synthesized and evaluated for their ALK5 inhibitory activity in an enzyme assay and in a cell-based luciferase reporter assay. Among them, the pyrazole derivative 21b inhibited ALK5 phosphorylation with an IC50 value of 0.018 mu M and showed 95% inhibition at 0.03 mu M in a luciferase reporter assay using HaCaT cells permanently transfected with p3TP-luc reporter construct. The 21b showed a high selectivity index of 284 against p38 alpha MAP kinase. The binding pose of 21b generated by docking analysis reveals that it fits well into the ATP binding cavity of ALK5 by forming several hydrogen bond interactions. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2014.03.022
• 作为产物：
  描述：

  1-([1,2,4]噻唑并[1,5-a]-6-吡啶基)-2-(6-甲基-2-吡啶基)乙烷-1,2-二酮 在 溶剂黄146 作用下， 以 甲基叔丁基醚 、 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 34.17h， 生成 ALK4/ALK5抑制剂
  参考文献：
  名称：

  双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法

  摘要：

  本公开提供一种双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法，属于医药技术领域。该双酮类化合物的制备方法无需采用苯胺、氯化氧锆等对人有严重危害的化学品，能够降低这些危险品对人体和环境的危害。不仅如此，在制备过程中避免大量应用酸，避免产生大量酸性废水进而减少废水处理量并降低环境污染。

  公开号：

  CN114437061B

文献信息

• [EN] BENZYLAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA RECEPTOR I/ALK5<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BENZYLAMIDE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR I/ALK5 DU FACTEUR DE CROISSANCE TRANSFORMANT BÊTA
  申请人：ORIGO BIOPHARMA S L

  公开号：WO2021105317A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  The present invention relates to novel benzylamide derivatives of formula (I) to processes for the preparation of said compounds; to pharmaceutical compositions comprising said compounds and to said compounds for use in the treatment of pathological conditions or diseases that can improve by inhibition of transforming growth factor-β receptor I (TGFβRI)/ALK5, such as diseases and disorders associated to fibrotic conditions of gastrointestinal system, skin and eyes, to methods for the treatment and/or prevention of said diseases or pathological conditions and to combinations comprising said compounds and further comprising therapeutically effective amounts of other therapeutic agents useful for the treatment of said diseases or pathological conditions.

  本发明涉及式(I)的新型苄酰胺衍生物，以及制备该化合物的方法；包括该化合物的药物组合物，以及用于治疗可以通过抑制转化生长因子-β受体I（TGFβRI）/ALK5改善的病理状况或疾病，例如与胃肠道、皮肤和眼睛纤维化病症相关的疾病和紊乱；用于治疗和/或预防上述疾病或病理状况的方法，以及包括该化合物的组合物，进一步包括对治疗上述疾病或病理状况有用的其他治疗剂的治疗有效量。
• [EN] METHODS OF CULTURING AND/OR EXPANDING STEM CELLS AND/OR LINEAGE COMMITTED PROGENITOR CELLS USING AMIDO COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE CULTURE ET/OU D'EXPANSION DE CELLULES SOUCHES ET/OU DE CELLULES PROGÉNITRICES DÉTERMINÉES D'UNE LIGNÉE À L'AIDE DE COMPOSÉS AMIDO
  申请人：IDEAYA BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2020018848A1

  公开（公告）日：2020-01-23

  Provided are methods for expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells, such as hematopoietic stems cells and/or lineage committed progenitor cells, at least in part, by using compounds that antagonize AhR. The compounds are represented by formulae (I) (II) (III) (IV), wherein the letters and symbols a, b, c, d, e, f, g, Z, R1b, R2a and R2b have the meanings provided in the specification. Also provided are compositions comprising stem cells and/or lineage committed progenitor cells expanded by methods disclosed herein and methods for the treatment of diseases treatable by same.

  提供了一种扩增干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的方法，例如造血干细胞和/或系谱承诺的前体细胞，至少部分地通过使用拮抗AhR的化合物。这些化合物由公式 (I) (II) (III) (IV) 表示，其中字母和符号 a、b、c、d、e、f、g、Z、R1b、R2a 和 R2b 在说明书中有提供的含义。还提供了包含通过本文披露的方法扩增的干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的组合物，以及用于治疗可通过相同方法治疗的疾病的方法。
• 2-PYRIDYL SUBSTITUTED IMIDAZOLES AS THERAPEUTIC ALK5 AND/OR ALK4 INHIBITORS
  申请人：Kim Dae-Kee

  公开号：US20110319406A1

  公开（公告）日：2011-12-29

  This invention relates to 2-pyridyl substituted imidazoles which are inhibitors of the transforming growth factor-β (TGF-β) type I receptor (ALK5) and/or the activin type I receptor (ALK4), methods for their preparation, and their use in medicine, specifically in the treatment and prevention of a disease state mediated by these receptors.

  本发明涉及2-吡啶基取代咪唑类化合物，其为转化生长因子-β（TGF-β）类型I受体（ALK5）和/或激活素类型I受体（ALK4）的抑制剂，以及其制备方法和在医学上的应用，特别是用于治疗和预防由这些受体介导的疾病状态。
• 2-Pyridyl substituted imidazoles as therapeutic Alk5 and/or Alk4 inhibitors
  申请人：Ewha University-Industry Collaboration Foundation

  公开号：EP2947081A1

  公开（公告）日：2015-11-25

  This invention relates to 2-pyridyl substituted imidazoles (I) which are inhibitors of the transforming growth factor-β (TGF-β) type I receptor (ALK5) and/or the activin type I receptor (ALK4), methods for their preparation, and their use in medicine, specifically in the treatment and prevention of a disease state mediated by these receptors.

  本发明涉及作为转化生长因子-β（TGF-β）Ⅰ型受体（ALK5）和/或激活素Ⅰ型受体（ALK4）抑制剂的 2-吡啶基取代的咪唑（I）、其制备方法及其在医学中的用途，特别是在治疗和预防由这些受体介导的疾病状态中的用途。
• HUMAN SEBOCYTE PRECURSOR CELLS, HUMAN SEBOCYTES AND IN VITRO METHODS FOR OBTAINING THE SAME FROM HUMAN INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS (HIPSC)
  申请人：Phenocell

  公开号：EP3284817A1

  公开（公告）日：2018-02-21

  One aspect of the invention relates to an in vitro method for obtaining hiPSC-derived sebocyte precursor cells comprising the steps of: a) culturing, under feeder layer-free conditions, human induced pluripotent stem cells (hiPSC) in a sebocyte basal medium complemented with a combination of (i) retinoic acid (RA), (ii) bone morphogenetic protein 4 (BMP4) and (iii) epidermal growth factor (EGF), during a period of time ranging from about 5 days to about 15 days, so as to generate multipotent skin precursor cells, b) culturing, under feeder layer-free conditions, the multipotent skin precursor cells obtained at step a) in a sebocyte differentiation basal medium, during a period of time ranging from about 5 days to about 15 days, so as to generate hiPSC-derived sebocyte precursor cells, and c) collecting the hiPSC-derived sebocyte precursor cells obtained at step b).

  本发明的一个方面涉及一种获得hiPSC衍生皮脂腺前体细胞的体外方法，包括以下步骤： a) 在无饲养层条件下，在皮脂腺基础培养基中培养人诱导多能干细胞（hiPSC），该培养基由(i)视黄酸（RA）、(ii)骨形态发生蛋白4（BMP4）和(iii)表皮生长因子（EGF）组成，培养时间约为5天至15天，以产生多能皮肤前体细胞、 b) 在无饲养层的条件下，在皮脂细胞分化基础培养基中培养在步骤 a) 中获得的多能皮肤前体细胞，培养时间从约 5 天到约 15 天不等，以产生源于 hiPSC 的皮脂细胞前体细胞，以及 c) 收集在步骤 b) 中获得的 hiPSC 衍生皮脂前体细胞。