ARQ092盐酸盐 | 1313883-00-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: ARQ092盐酸盐
• 英文名称: 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine hydrochloride
• 英文别名: Miransertib HCl；3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine;hydrochloride
• CAS: 1313883-00-9
• 化学式: C₂₇H₂₄N₆*ClH
• 分子量: 468.989
• InChiKey: DRHSWSSVIKDJME-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：75 mg/mL (159.92 mM)；乙醇：4 mg/mL (8.53 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.49
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  95.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Miransertib (ARQ 092) HCl 是一种新型、口服生物活性的选择性 AKT 抑制剂，在晚期实体瘤中的安全性良好且可控。

靶点

Target	Value
Akt2	4.5 nM
Akt1	5 nM
Akt3	16 nM

体外研究

ARQ 092 可阻止失活的 AKT 的膜转位，对膜结合的活性 AKT 进行去磷酸化，从而破坏 AKT 活性。在中性粒细胞和血小板中，以 50-500 nM 的 ARQ 092 处理会显著抑制 αMβ2 整合素功能、减少 P-selectin 的表达及糖蛋白 Ib/IX/V 介导的血小板聚集。ARQ 092 能有效抑制多种类型的肿瘤细胞增殖，尤其在白血病、乳腺癌、子宫内膜癌和结肠癌细胞中表现突出。此外，在携带 PIK3CA/PIK3R1 突变的癌细胞系中，ARQ 092 的抑制作用比在含野生型 PIK3CA/PIK3R1 或 PTEN 突变的癌细胞中更为常见。ARQ 092 针对 PI3K/AKT 信号通路，特异性靶向 AKT，并减少突变细胞中的 GSK3α 和 GSK3β 的磷酸化。

体内研究

短期内口服 ARQ 092 或氢化尿素（氢化尿素是贫血的主要治疗药物），均可减少在贫血小鼠的小静脉处的异型细胞与细胞间相互作用。连续用药 60 mg 每天或每周用药 600 mg，ARQ 092 在人体中表现出良好的耐受性。在慢性血栓疾病患者中，ARQ 092 可能通过抑制血管内所有 AKT 亚型的活性来减弱血栓形成和炎症过程。ARQ 092 在部分具有 PI3K 通路基因突变的子宫内膜肿瘤中表现出高度活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙酸酐 、 ARQ092盐酸盐 在 吡啶 作用下， 以57%的产率得到N-(1-(4-(2-(2-aminopyridin-3-yl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl)cyclobutyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  发现3-（3-（4-（1-氨基环丁基）苯基）-5-苯基-3 H-咪唑并[4,5 - b ]吡啶-2-基）吡啶-2-胺（ARQ 092）口服生物利用性，选择性和强效变构性AKT抑制剂

  摘要：

  本文的工作描述了3-（3-苯基-3 H-咪唑并[4,5 - b ]吡啶-2-基）吡啶-2-胺化学系列的优化，作为AKT激酶的有效，选择性变构抑制剂，导致发现了ARQ 092（21a）。与全长AKT1结合的化合物21a的共晶体结构证实了该化学类别的变构抑制模式以及环丁胺部分的作用。化合物21a对AKT1，AKT2和AKT3具有很高的酶促效力，并且对AKT活化和下游靶标PRAS40的磷酸化具有强大的细胞抑制作用。化合物21a 它还在人子宫内膜腺癌异种移植小鼠模型中用作AKT1-E17K突变蛋白的有效抑制剂，并抑制肿瘤生长。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00619
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (1-(4-((6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)amino)phenyl)cyclobutyl)carbamate 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium dithionite 、 碳酸氢钠 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 ARQ092盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  发现3-（3-（4-（1-氨基环丁基）苯基）-5-苯基-3 H-咪唑并[4,5 - b ]吡啶-2-基）吡啶-2-胺（ARQ 092）口服生物利用性，选择性和强效变构性AKT抑制剂

  摘要：

  本文的工作描述了3-（3-苯基-3 H-咪唑并[4,5 - b ]吡啶-2-基）吡啶-2-胺化学系列的优化，作为AKT激酶的有效，选择性变构抑制剂，导致发现了ARQ 092（21a）。与全长AKT1结合的化合物21a的共晶体结构证实了该化学类别的变构抑制模式以及环丁胺部分的作用。化合物21a对AKT1，AKT2和AKT3具有很高的酶促效力，并且对AKT活化和下游靶标PRAS40的磷酸化具有强大的细胞抑制作用。化合物21a 它还在人子宫内膜腺癌异种移植小鼠模型中用作AKT1-E17K突变蛋白的有效抑制剂，并抑制肿瘤生长。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00619

文献信息

• Compositions and Methods for Treating Proliferation Disorders
  申请人：Arqule, Inc.

  公开号：US20160067260A1

  公开（公告）日：2016-03-10

  The present invention relates to methods of treating cell proliferative disorders, such as cancer or Proteus syndrome, by utilizing 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine or 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-(3-morpholinophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine or N-(1-(3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-2-(2-aminopyridin-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)phenyl)piperidin-4-yl)-N-methylacetamide. The methods of the present invention can also relate to methods of treating cell proliferative disorders, such as cancer or Proteus syndrome, by utilizing the above compounds in combination with ((R)-6-(2-fluorophenyl)-N-(3-(2-((2-methoxyethyl)amino)ethyl)phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine).

  本发明涉及利用3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺或3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(3-吗啉基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺或N-(1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺等化合物治疗细胞增殖性疾病，如癌症或普罗特斯综合征的方法。本发明的方法还可以涉及利用上述化合物与((R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺)结合治疗细胞增殖性疾病，如癌症或普罗特斯综合征的方法。
• Substituted Imidazopyridinyl-Aminopyridine Compounds
  申请人：Ashwell Mark A.

  公开号：US20110172203A1

  公开（公告）日：2011-07-14

  The present invention relates to substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds and methods of synthesizing these compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds and methods of treating cell proliferative disorders, such as cancer, by administering these compounds and pharmaceutical compositions to subjects in need thereof.

  本发明涉及取代咪唑吡啶基-氨基吡啶化合物及合成这些化合物的方法。本发明还涉及含有取代咪唑吡啶基-氨基吡啶化合物的药物组合物，以及通过向需要的受试者施用这些化合物和药物组合物来治疗细胞增殖性疾病，如癌症的方法。
• SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINYL-AMINOPYRIDINE COMPOUNDS
  申请人：ArQule, Inc.

  公开号：EP2519522A2

  公开（公告）日：2012-11-07
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PROLIFERATION DISORDERS
  申请人：ArQule, Inc.

  公开号：EP3189036A1

  公开（公告）日：2017-07-12
• US8501770B2
  申请人：——

  公开号：US8501770B2

  公开（公告）日：2013-08-06