N-(tert-butoxycarbonyl)-(R)-leucyl-(S)-proline | 63202-94-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-(tert-butoxycarbonyl)-(R)-leucyl-(S)-proline
• 英文别名: (S)-1-((R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-methylpentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid；Boc-D-Leu-Pro-OH；(2S)-1-[(2R)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 63202-94-8
• 化学式: C₁₆H₂₈N₂O₅
• 分子量: 328.409
• InChiKey: IWCSBUBELIDSKW-NEPJUHHUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  95.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(tert-butoxycarbonyl)-(R)-leucyl-(S)-proline 、 diethyl (2S,3S)-(+)-aziridine-2,3-dicarboxylate 在 1-丙基磷酸酐 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.0h， 以23%的产率得到(2S,3S)-diethyl 1-[N-(tert-butoxycarbonyl)-(R)-leucyl-(S)-prolyl]aziridine-2,3-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  Development of a New Antileishmanial Aziridine-2,3-Dicarboxylate-Based Inhibitor with High Selectivity for Parasite Cysteine Proteases

  摘要：

  摘要 利什曼病是世界上被忽视的主要热带疾病之一。寄生虫半胱氨酸蛋白酶（CPs）是CA家族C1（CAC1）的可药用靶标。在之前的研究中，我们在木瓜蛋白酶家族 CAC1 的酪蛋白酶 L（CL）亚家族的一系列抑制剂中发现了两种拟肽化合物，即氮丙啶-2,3-二羧酸化合物 13b 和 13e。这两种化合物在体外都显示出抗利什曼病活性，但对宿主细胞没有细胞毒性。在进一步的研究中，对其在利什曼原虫中的作用模式进行了鉴定。结果表明，氮丙啶 13b 和 13e 主要抑制寄生虫的类似于 CB 的 CPC 酶，此外还抑制哺乳动物的 CL。虽然这些化合物能在体外诱导利什曼病原虫和非原虫的细胞死亡，但在体内却观察到宿主的 CL 抑制作用诱导了原利什曼病 T 辅助细胞 2 型（Th2）反应。因此，我们在此描述了一个新的肽拟氮丙啶-2,3-二羧酸盐库的合成过程，该库具有更高的选择性，可区分宿主和寄生虫 CPs。新化合物以 13b 和 13e 为先导结构。该系列中最有前途的化合物之一是化合物 s9，它对寄生虫 CPsLmaCatB（大头利什曼原虫的一种 CB 类酶；也称为大头利什曼原虫 CPC）和 LmCPB2.8（墨西哥利什曼原虫的一种 CL 类酶）具有选择性抑制作用，而对哺乳动物的 CL 和 CB 没有影响。它对L. majorpromastigotes（50%抑制浓度 [IC50] = 37.4 μM）和amastigotes（IC50= 2.3 μM）显示出卓越的杀利什曼活性。总之，我们证明了一种新的选择性氮丙啶-2,3-二羧酸盐--化合物 s9，它可能是未来活体研究的良好候选药物。

  DOI：

  10.1128/aac.00426-15
• 作为产物：
  描述：

  (S)-benzyl 1-((R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-methylpentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以94%的产率得到N-(tert-butoxycarbonyl)-(R)-leucyl-(S)-proline
  参考文献：
  名称：

  通过协同作用增强疏水相互作用和氢键强度：凝血酶抑制剂同类的合成，建模和分子动力学模拟。

  摘要：

  通过计算方法准确预测配体与其受体的结合亲和力是基于结构的药物设计的主要挑战之一。这些预测中潜在的重大错误之一是非共价相互作用的配体结合亲和力贡献是可加的共同假设。本文中，我们介绍了从两个单独的凝血酶抑制剂系列中获得的数据，这些凝血酶抑制剂的大小不断增加，并结合在S3口袋中，并带有或不带有与Gly 216氢键键合的相邻胺的疏水侧链。一米的S1'袋-氯苄基部分结合，并且所述第二具有苄脒部分。当相邻氢键存在时，增强的每的结合亲和力2与缺少该氢键的抑制剂相比，S3袋中疏水接触表面的表面张力分别提高了75％和59％。每结合亲和力的这种改进2演示了疏水相互作用和氢键间的协同性。

  DOI：

  10.1021/jm9016416

文献信息

• Substrates for the quantitative determination of proteolytic enzymes
  申请人：E. I. Du Pont de Nemours and Company

  公开号：US04434096A1

  公开（公告）日：1984-02-28

  There is provided a group of tripeptide thiol ester substrates of the following generalized structure: B--AA.sub.3 --AA.sub.2 --AA.sub.1 --S--R. These substrates yield, upon enzymatic cleavage of the thiol ester bond, thiols which can be quantified accurately through certain coupling reactions. The substrates are useful for the quantitative determination of proteolytic enzymes in biological fluids.

  提供了一组三肽硫酯酯基底物，其一般结构如下：B-AA.sub.3-AA.sub.2-AA.sub.1-S-R。这些底物在硫酯酯键的酶解作用下产生硫醇，可以通过某些偶联反应精确定量。这些底物可用于生物体液中蛋白酶酶的定量测定。
• COLEMAN, P. L.;WEHRLY, J. A.
  作者：COLEMAN, P. L.、WEHRLY, J. A.

  DOI：——

  日期：——
• Enhancement of Hydrophobic Interactions and Hydrogen Bond Strength by Cooperativity: Synthesis, Modeling, and Molecular Dynamics Simulations of a Congeneric Series of Thrombin Inhibitors
  作者：Laveena Muley、Bernhard Baum、Michael Smolinski、Marek Freindorf、Andreas Heine、Gerhard Klebe、David G. Hangauer

  DOI：10.1021/jm9016416

  日期：2010.3.11

  that engages in a hydrogen bond with Gly 216. The first series of inhibitors has a m-chlorobenzyl moiety binding in the S1 pocket, and the second has a benzamidine moiety. When the adjacent hydrogen bond is present, the enhanced binding affinity per Å2 of hydrophobic contact surface in the S3 pocket improves by 75% and 59%, respectively, over the inhibitors lacking this hydrogen bond. This improvement

  通过计算方法准确预测配体与其受体的结合亲和力是基于结构的药物设计的主要挑战之一。这些预测中潜在的重大错误之一是非共价相互作用的配体结合亲和力贡献是可加的共同假设。本文中，我们介绍了从两个单独的凝血酶抑制剂系列中获得的数据，这些凝血酶抑制剂的大小不断增加，并结合在S3口袋中，并带有或不带有与Gly 216氢键键合的相邻胺的疏水侧链。一米的S1'袋-氯苄基部分结合，并且所述第二具有苄脒部分。当相邻氢键存在时，增强的每的结合亲和力2与缺少该氢键的抑制剂相比，S3袋中疏水接触表面的表面张力分别提高了75％和59％。每结合亲和力的这种改进2演示了疏水相互作用和氢键间的协同性。
• Development of a New Antileishmanial Aziridine-2,3-Dicarboxylate-Based Inhibitor with High Selectivity for Parasite Cysteine Proteases
  作者：Caroline Schad、Ulrike Baum、Benjamin Frank、Uwe Dietzel、Felix Mattern、Carlos Gomes、Alicia Ponte-Sucre、Heidrun Moll、Uta Schurigt、Tanja Schirmeister

  DOI：10.1128/aac.00426-15

  日期：2016.2

  Leishmaniasis is one of the major neglected tropical diseases of the world. Druggable targets are the parasite cysteine proteases (CPs) of clan CA, family C1 (CAC1). In previous studies, we identified two peptidomimetic compounds, the aziridine-2,3-dicarboxylate compounds 13b and 13e, in a series of inhibitors of the cathepsin L (CL) subfamily of the papain clan CAC1. Both displayed antileishmanial activityin vitrowhile not showing cytotoxicity against host cells. In further investigations, the mode of action was characterized inLeishmania major. It was demonstrated that aziridines 13b and 13e mainly inhibited the parasitic cathepsin B (CB)-like CPC enzyme and, additionally, mammalian CL. Although these compounds induced cell death ofLeishmaniapromastigotes and amastigotesin vitro, the induction of a proleishmanial T helper type 2 (Th2) response caused by host CL inhibition was observedin vivo. Therefore, we describe here the synthesis of a new library of more selective peptidomimetic aziridine-2,3-dicarboxylates discriminating between host and parasite CPs. The new compounds are based on 13b and 13e as lead structures. One of the most promising compounds of this series is compound s9, showing selective inhibition of the parasite CPsLmaCatB (a CB-like enzyme ofL. major; also namedL. majorCPC) andLmCPB2.8 (a CL-like enzyme ofLeishmania mexicana) while not affecting mammalian CL and CB. It displayed excellent leishmanicidal activities againstL. majorpromastigotes (50% inhibitory concentration [IC₅₀] = 37.4 μM) and amastigotes (IC₅₀= 2.3 μM). In summary, we demonstrate a new selective aziridine-2,3-dicarboxylate, compound s9, which might be a good candidate for futurein vivostudies.

  摘要 利什曼病是世界上被忽视的主要热带疾病之一。寄生虫半胱氨酸蛋白酶（CPs）是CA家族C1（CAC1）的可药用靶标。在之前的研究中，我们在木瓜蛋白酶家族 CAC1 的酪蛋白酶 L（CL）亚家族的一系列抑制剂中发现了两种拟肽化合物，即氮丙啶-2,3-二羧酸化合物 13b 和 13e。这两种化合物在体外都显示出抗利什曼病活性，但对宿主细胞没有细胞毒性。在进一步的研究中，对其在利什曼原虫中的作用模式进行了鉴定。结果表明，氮丙啶 13b 和 13e 主要抑制寄生虫的类似于 CB 的 CPC 酶，此外还抑制哺乳动物的 CL。虽然这些化合物能在体外诱导利什曼病原虫和非原虫的细胞死亡，但在体内却观察到宿主的 CL 抑制作用诱导了原利什曼病 T 辅助细胞 2 型（Th2）反应。因此，我们在此描述了一个新的肽拟氮丙啶-2,3-二羧酸盐库的合成过程，该库具有更高的选择性，可区分宿主和寄生虫 CPs。新化合物以 13b 和 13e 为先导结构。该系列中最有前途的化合物之一是化合物 s9，它对寄生虫 CPsLmaCatB（大头利什曼原虫的一种 CB 类酶；也称为大头利什曼原虫 CPC）和 LmCPB2.8（墨西哥利什曼原虫的一种 CL 类酶）具有选择性抑制作用，而对哺乳动物的 CL 和 CB 没有影响。它对L. majorpromastigotes（50%抑制浓度 [IC50] = 37.4 μM）和amastigotes（IC50= 2.3 μM）显示出卓越的杀利什曼活性。总之，我们证明了一种新的选择性氮丙啶-2,3-二羧酸盐--化合物 s9，它可能是未来活体研究的良好候选药物。