N-(2,6-二氯-4-吡啶基)-2-[1,3-二甲基-4-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]肼基甲酰胺 | 383150-41-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并吡啶类
• 中文名称: N-(2,6-二氯-4-吡啶基)-2-[1,3-二甲基-4-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]肼基甲酰胺
• 中文别名: N-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-(4-异丙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-6-基)氨基甲酰肼；1-[1,3-二甲基-4-(2-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(3,5-二氯-4-吡啶基)-氨基脲
• 英文名称: JTE-013
• 英文别名: N-(2,6-dichloro-4-pyridinyl)-2-[1,3-dimethyl-4-(1-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-hydrazinecarboxamide；1-(2,6-Dichloropyridin-4-yl)-3-[(1,3-dimethyl-4-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)amino]urea
• CAS: 383150-41-2
• 化学式: C₁₇H₁₉Cl₂N₇O
• 分子量: 408.29
• InChiKey: RNSLRQNDXRSASX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  96.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P301+P310
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301
• 包装等级：
  III

制备方法与用途

生物活性

JTE-013 是一种有效且选择性的 S1P2（鞘氨醇1-磷酸2）拮抗剂。它能够抑制放射性标记的 S1P 与人和大鼠 S1P2 的特异性结合，IC50 值分别为 17 nM 和 22 nM。

靶点

• IC50: 17 nM (S1P₂ for human) and 22 nM (S1P₂ for rat)

体外研究

JTE-013 在不同浓度和时间条件下表现出不同的活性：

• JTE-013（50-200 μM，1-3 天）降低了细胞存活率。
• JTE-013（10-1000 nM，30 分钟）逆转了 S1P 引起的 Akt 抑制，并抑制了 S1P 引起的 ERK 活化。
• 在较高浓度下（10 μM 以上），JTE-013 对 S1P₃ 的影响很小，并且不拮抗 S1P₁。

细胞存活率测定

• 细胞系: SK-N-AS 细胞
• 浓度: 50, 100, 150, 200 μM
• 孵育时间: 1-3 天
• 结果: 减少了细胞存活率。

Western Blot 分析

• 细胞系: SK-N-AS 细胞
• 浓度: 10, 100, 1000 nM
• 孵育时间: 30 分钟
• 结果: 反转了 S1P 引起的 Akt 抑制，并抑制了 S1P 引起的 ERK 活化。

体内研究

JTE-013（灌胃给药；每天 30 mg/kg 连续 14 天）能够减少肿瘤大小和重量。

实验结果

• 动物模型: 六周龄雌性无胸腺 NCr-nu/nu 裸鼠
• 剂量: 30 mg/kg
• 给药方式: 灌胃；每天连续 14 天
• 结果: 减少了肿瘤大小和重量。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2,6-二氯-4-吡啶基)-2-[1,3-二甲基-4-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]肼基甲酰胺 在 manganese(IV) oxide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.33h， 以68%的产率得到1-(2,6-Dichloropyridin-4-yl)-3-(1,3-dimethyl-4-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)iminourea
  参考文献：
  名称：

  [EN] JTE013 ANALOGS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
  [FR] ANALOGUES DE JTE013 ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION

  摘要：

  提供了与JTE013具有类似或更高稳定性的JTE013类似物。还提供了可以结合到S1P2和S IP5的JTE013类似物，其中一些相对于JTE013也具有类似或更高的稳定性。此外，还提供了与S1P2和S IP5受体相关的疾病和病况的治疗和预防方法。

  公开号：

  WO2011159864A1

文献信息

• [EN] NOVEL SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] NOUVEAUX ANTAGONISTES DE RÉCEPTEUR DE SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE
  申请人：SWENSON ROLF ERIC

  公开号：WO2014158302A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  The present invention relates to sphingosine-1 -phosphate (S1 P) receptors and compounds of the general formula (1), that are useful in the treatment and prevention of conditions associated with such receptors. More specifically, the present invention relates to the synthesis and use of sphingosine 1 -phosphate receptor 2 (S1 P2) antagonists that are useful in the treatment of cancer, atherosclerosis, diabetic retinopathy, and other inflammatory diseases. Among these inflammatory diseases that could be treated with these S1 P2 antagonist are those characterized by fibrosis including chronic lung disease, chronic kidney and liver disease, chronic heart disease, and skin diseases such as sclerosis/scleroderma. The S1 P2 antagonists can also be used in the treatment of glioblastoma multiforme (brain cancer), pediatric neuroblastoma, and other cancers.

  本发明涉及鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体和一般式（1）的化合物，这些化合物在与这些受体相关的疾病的治疗和预防中是有用的。更具体地，本发明涉及合成和使用鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1P2）拮抗剂，这些拮抗剂在癌症、动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变和其他炎症性疾病的治疗中是有用的。这些炎症性疾病中可以用这些S1P2拮抗剂治疗的包括以纤维化为特征的疾病，如慢性肺病、慢性肾脏和肝脏疾病、慢性心脏病，以及硬化/硬皮病等皮肤病。S1P2拮抗剂还可用于治疗多形性胶质母细胞瘤（脑癌）、儿童神经母细胞瘤和其他癌症。
• 新規なスフィンゴシン１‐リン酸受容体アンタゴニスト
  申请人：スウェンソン，ロルフ，イー

  公开号：JP2015524789A

  公开（公告）日：2015-08-27

  本発明は、式（Ｉ）のスフィンゴシン‐１‐リン酸受容体２（Ｓ１Ｐ２）アンタゴニストを含み、式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔであり、Ｒ３は、４‐置換‐２，６‐ジクロロピリジン、４‐置換 ２‐クロロ‐６‐ヒドロキシエチルピリジン、４‐置換‐２‐クロロ‐６‐ヒドロキシプロピルピリジン、４‐置換‐２‐（アミノエチル）‐６‐クロロピリジン、４‐置換‐２‐（アミノエチルメチル）‐６‐クロロピリジン、または５‐置換‐２，３‐ジクロロチオフェンである。スフィンゴシン‐１‐リン酸Ｓ１Ｐ２受容体２アンタゴニスト受容体を含む医薬組成物も、腫瘍性眼障害および失明、ならびに線維性肺、腎臓、肝臓、および皮膚疾患の治療に有用であるとして開示される。【選択図】なし

  This invention includes a sphingosine-1-phosphate receptor 2 (S1P2) antagonist of formula (I), wherein R1 is -CH2CH=CH2, -CH3, or -CH2CH2CH2OH, R2 is -H, -CH2CO2H, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CONH2, or -CH2CO2Et, and R3 is 4-substituted-2,6-dichloropyridine, 4-substituted-2-chloro-6-hydroxyethylpyridine, 4-substituted-2-chloro-6-hydroxypropylpyridine, 4-substituted-2-(aminoethyl)-6-chloropyridine, 4-substituted-2-(aminoethylmethyl)-6-chloropyridine, or 5-substituted-2,3-dichlorothiophene. It is disclosed that a pharmaceutical composition containing a sphingosine-1-phosphate S1P2 receptor antagonist receptor is useful in the treatment of ocular tumors and blindness, as well as fibrotic lung, kidney, liver, and skin diseases.【No selection figure】
• Pharmaceutical composition for treatment of disease due to vascular constriction or vasodilation
  申请人：Nakade Shinij

  公开号：US20060148844A1

  公开（公告）日：2006-07-06

  A therapeutic and/or preventing agent for a disease due to vascular constriction or vasodilation comprising a EDG-5 modulator. Since EDG-5 modulator specifically binds EDG-5 and shows antagonistic or agonistic action, EDG-5 antagonist is useful for treating and/or preventing for a disease due to vascular constriction, for example, cerebrovascular spasmodic disorder after subarachnoid hemorrhage or stroke, cardiovasucular spasmodic disorder, hypertension, renal disease, cardiac infarction, cardiac angina, arrhythmia, facilitation of the portal blood pressure involved in liver cirrhosis, varicosity involved in liver cirrhosis and the like, or EDG-5 agonist is useful for treating and/or preventing for a disease due to vasodilation of blood vessels, for example, chronic headache (such as migraine, tension-type headache, mixed-type headache thereof, or migrainous neuralgia), haemorrhoid, congestive disorder and the like.

  一种治疗和/或预防由血管收缩或扩张引起的疾病的药物，包括EDG-5调节剂。由于EDG-5调节剂专门结合EDG-5并显示拮抗或激动作用，因此EDG-5拮抗剂可用于治疗和/或预防由血管收缩引起的疾病，例如蛛网膜下出血或中风后的脑血管痉挛性障碍，心血管痉挛性障碍，高血压，肾脏疾病，心肌梗死，心绞痛，心律失常，促进涉及肝硬化的门静脉血压，涉及肝硬化的静脉曲张等，或EDG-5激动剂可用于治疗和/或预防由血管扩张引起的疾病，例如慢性头痛（如偏头痛，紧张型头痛，混合型头痛或偏头痛性神经痛），痔疮，充血性疾病等。
• Novel Sphingosine 1-Phosphate Receptor Antagonists
  申请人：SWENSON Rolf E.

  公开号：US20150045332A1

  公开（公告）日：2015-02-12

  The present invention relates to sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors and compounds of the general formula: that are useful in the treatment and prevention of conditions associated with such receptors. More specifically, the present invention relates to the synthesis and use of sphingosine 1-phosphate receptor 2 (S1P 2 ) antagonists that are useful in the treatment of cancer, atherosclerosis, diabetic retinopathy, and other inflammatory diseases. Among these inflammatory diseases that could be treated with these S1P 2 antagonist are those characterized by fibrosis including chronic lung disease, chronic kidney and liver disease, chronic heart disease, and skin diseases such as sclerosis/scleroderma. The S1P 2 antagonists can also be used in the treatment of glioblastoma multiforme (brain cancer), pediatric neuroblastoma, and other cancers.

  本发明涉及鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体和下列通式的化合物： 这些化合物在治疗和预防与此类受体相关的疾病方面是有用的。更具体地，本发明涉及合成和使用鞘氨醇1-磷酸受体2（S1P2）拮抗剂，这些拮抗剂在治疗癌症、动脉硬化、糖尿病视网膜病变和其他炎症性疾病方面是有用的。这些炎症性疾病中，可以用这些S1P2拮抗剂治疗那些以纤维化为特征的疾病，包括慢性肺病、慢性肾脏和肝脏疾病、慢性心脏病以及硬化/硬皮病等皮肤疾病。S1P2拮抗剂还可以用于治疗多形性胶质母细胞瘤（脑癌）、儿童神经母细胞瘤和其他癌症。
• Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP2508204A2

  公开（公告）日：2012-10-10

  A therapeutic and/or preventing agent for a disease due to vascular constriction or vasodilation comprising a EDG-5 modulator. Since EDG-5 modulator specifically binds EDG-5 and shows antagonistic or agonistic action, EDG-5 antagonist is useful for treating and/or preventing for a disease due to vascular constriction, for example, cerebrovascular spasmodic disorder after subarachnoid hemorrhage or stroke, cardiovasucular spasmodic disorder, hypertension, renal disease, cardiac infarction, cardiac angina, arrhythmia, facilitation of the portal blood pressure involved in liver cirrhosis, varicosity involved in liver cirrhosis and the like, or EDG-5 agonist is useful for treating and/or preventing for a disease due to vasodilation of blood vessels, for example, chronic headache (such as migraine, tension-type headache, mixed-type headache thereof, or migrainous neuralgia), haemorrhoid, congestive disorder and the like.

  一种治疗和/或预防因血管收缩或血管扩张引起的疾病的药物，包括 EDG-5 调节剂。由于 EDG-5 调节剂特异性结合 EDG-5，并显示出拮抗或激动作用，EDG-5 拮抗剂可用于治疗和/或预防血管收缩引起的疾病，例如蛛网膜下腔出血或中风后的脑血管痉挛性疾病、心血管痉挛性疾病、高血压、肾病、心肌梗塞、心绞痛、心律失常、EDG-5激动剂可用于治疗和/或预防因血管扩张引起的疾病，例如慢性头痛（如偏头痛、紧张型头痛、混合型头痛或偏头痛性神经痛）、痔疮、充血性疾病等。