4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)aniline | 882408-16-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)aniline
• 英文别名: 4-[(Pyrrolidin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline
• CAS: 882408-16-4
• 化学式: C₁₂H₁₅F₃N₂
• mdl: MFCD23521284
• 分子量: 244.26
• InChiKey: OHRHNFGIBHEBOY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  29.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)aniline 在 吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 1-(4-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylphenyl)-3-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea
  参考文献：
  名称：

  芳基脲衍生物作为强效选择性 II 型不可逆共价 FGFR4 抑制剂的设计、合成和抗癌评价

  摘要：

  异常的 FGF19/FGFR4 信号已被证明是人类肝细胞癌 (HCC) 生长和存活的致癌驱动因素。目前，开发FGFR4特异性药物已成为肿瘤靶向治疗研究的热点。然而，迄今为止，FDA 尚未批准任何选择性 FGFR4 抑制剂。目前报道的采用共价靶向策略具有选择性的FGFR4抑制剂多为类型单一的典型I型抑制剂。在这里，我们基于Ponatinib，设计并合成了一系列芳基脲衍生物作为 FGFR4 的新型 II 型不可逆共价抑制剂。其中，代表性化合物6v表现出IC 50对 FGFR4 的值为 74 nM，对 Huh7 和 Hep3B 细胞系的抗增殖效力分别为 0.25 μM 和 0.22 μM。Western blotting结果显示，化合物6v显着抑制Hep3B细胞中FGFR4及其下游信号因子AKT和ERK的磷酸化，呈剂量依赖性。这些结果表明该系列化合物作为II型不可逆FGFR4抑制剂，值得进一步研究和结构优化。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2023.117298
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基-2-甲基三氟甲苯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 四氯化碳 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)aniline
  参考文献：
  名称：

  3-（1 H -1,2,3-三唑-1-基）苯甲酰胺衍生物作为强力泛Bcr-Abl抑制剂（包括苏氨酸315 →异亮氨酸315突变体）的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  利用生物等位取代，支架跳跃和构象约束的组合策略，设计并合成了一系列3-（1 H -1,2,3-三唑-1-基）苯甲酰胺衍生物，作为新的Bcr-Abl抑制剂。这些化合物显示出对广谱的Bcr-Abl突变体（包括网守T315I和p环突变）的显着抑制作用，这些突变与CML中的疾病进展有关。最有效的化合物6q和6qo用IC 50强烈抑制Bcr-Abl WT和Bcr-Abl T315I的激酶活性值分别为0.60、0.36和1.12、0.98 nM。它们还有效抑制K562，KU812人CML细胞以及一组异位表达Bcr-Abl WT或一组其他Bcr-Abl突变体的鼠Ba / F3细胞的增殖，这些突变已被证明有助于临床获得性电阻，包括Bcr-Abl T315I，IC 50值在低纳摩尔范围内。这些化合物可以作为先导化合物，用于进一步开发能够克服临床获得的对伊马替尼的耐药性的新型Bcr-Abl抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jm301188x

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 3-(1<i>H</i>-1,2,3-Triazol-1-yl)benzamide Derivatives as Potent Pan Bcr-Abl Inhibitors Including the Threonine³¹⁵→Isoleucine³¹⁵ Mutant
  作者：Yupeng Li、Mengjie Shen、Zhang Zhang、Jinfeng Luo、Xiaofen Pan、Xiaoyun Lu、Huoyou Long、Donghai Wen、Fengxiang Zhang、Fang Leng、Yingjun Li、Zhengchao Tu、Xiaomei Ren、Ke Ding

  DOI：10.1021/jm301188x

  日期：2012.11.26

  A series of 3-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzamide derivatives were designed and synthesized as new Bcr-Abl inhibitors by using combinational strategies of bioisosteric replacement, scaffold hopping, and conformational constraint. The compounds displayed significant inhibition against a broad spectrum of Bcr-Abl mutants including the gatekeeper T315I and p-loop mutations, which are associated with disease

  利用生物等位取代，支架跳跃和构象约束的组合策略，设计并合成了一系列3-（1 H -1,2,3-三唑-1-基）苯甲酰胺衍生物，作为新的Bcr-Abl抑制剂。这些化合物显示出对广谱的Bcr-Abl突变体（包括网守T315I和p环突变）的显着抑制作用，这些突变与CML中的疾病进展有关。最有效的化合物6q和6qo用IC 50强烈抑制Bcr-Abl WT和Bcr-Abl T315I的激酶活性值分别为0.60、0.36和1.12、0.98 nM。它们还有效抑制K562，KU812人CML细胞以及一组异位表达Bcr-Abl WT或一组其他Bcr-Abl突变体的鼠Ba / F3细胞的增殖，这些突变已被证明有助于临床获得性电阻，包括Bcr-Abl T315I，IC 50值在低纳摩尔范围内。这些化合物可以作为先导化合物，用于进一步开发能够克服临床获得的对伊马替尼的耐药性的新型Bcr-Abl抑制剂。
• [EN] CYCLIC DIARLY UREAS SUITABLE AS TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] UREES DIARYLE CYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2006034833A1

  公开（公告）日：2006-04-06

  The invention relates to novel compounds of Formula (I): wherein p is 1, 2 or 3; n is 0, 1, 2 or 3; mis0,1,2or3; A is CRc, S, NRc or O, where Rc is H or lower alkyl; X, Y and Z are each independently selected fro N or C-R3, wherein at least two of X, Y and Z are N; and each Ra is independently selected from hydrogen and lower-alkyl; each Rb is hydrogen or lower-alkyl; G is a group Ar or represents CN or unsubstituted or substituted lower alkyl; Ar is a saturated or unsaturated cyclic group, which is substituted or unsubstituted and maybe a five or six membered monocyclic or a 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic or tricyclic ring and may contain 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S; and wherein the radicals have R1, R2, R3 and R4 have the meanings as defined herein, to salts, esters, N-oxides or prodrugs thereof; and their use in the treatment of protein kinase dependent diseases, their use in the manufacture of pharmaceutical compositions for use in the treatment of said diseases, methods of use of diaryl urea derivatives in the treatment of said diseases, pharmaceutical preparations comprising these novel diaryl urea derivatives, processes for the manufacture of the novel diaryl urea derivatives, the use or methods of use of the novel diaryl urea derivatives as mentioned above, and/or these novel diaryl urea derivatives for use in the treatment of the animal or human body.

  该发明涉及以下式（I）的新化合物：其中p为1、2或3；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；A为CRc、S、NRc或O，其中Rc为H或较低的烷基；X、Y和Z分别独立地选自N或C-R3，其中至少两个X、Y和Z为N；每个Ra独立地选自氢和较低烷基；每个Rb为氢或较低烷基；G为Ar基团或代表CN或未取代或取代的较低烷基；Ar为饱和或不饱和的环状基团，它是取代或未取代的，可能是五或六元单环或8、9、10、11或12元双环或三环环，并且可能包含0、1、2或3个从O、N和S中选取的杂原子；其中基团具有R1、R2、R3和R4的含义如此定义，以及其盐、酯、N-氧化物或前药；它们在蛋白激酶依赖性疾病治疗中的使用，它们在制造用于治疗所述疾病的药物组合物中的使用，二芳基脲衍生物在治疗所述疾病中的使用方法，包含这些新型二芳基脲衍生物的制药制剂，制造这些新型二芳基脲衍生物的方法，上述提及的新型二芳基脲衍生物的使用或使用方法，和/或这些新型二芳基脲衍生物用于治疗动物或人体的。
• Discovery of (E)-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)thio)propanamide (CHMFL-ABL-121) as a highly potent ABL kinase inhibitor capable of overcoming a variety of ABL mutants including T315I for chronic myeloid leukemia
  作者：Xuesong Liu、Beilei Wang、Cheng Chen、Zongru Jiang、Chen Hu、Hong Wu、Yicong Zhang、Xiaochuan Liu、Wenliang Wang、Junjie Wang、Zhenquan Hu、Aoli Wang、Tao Huang、Qingwang Liu、Wei Wang、Li Wang、Wenchao Wang、Tao Ren、Lili Li、Ruixiang Xia、Jian Ge、Qingsong Liu、Jing Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.10.007

  日期：2018.12

  mutants. Starting from a type I inhibitor axitinib, which has been reported to overcome ABL-T315I mutant induced resistance, through a structure guided drug design approach and binding mode switch strategy, we have discovered a novel type II ABL inhibitor 24 (CHMFL-ABL-121), which significantly improved the inhibitory activity against ABL wt and a broad spectrum of mutants including the most prevalent imatinib-resistant

  在临床上仍然需要能够克服各种对伊马替尼耐药的ABL突变体的药物。从一种据报道可克服ABL-T315I突变体诱导的耐药性的I型抑制剂阿西替尼开始，通过结构指导药物设计方法和结合模式转换策略，我们发现了一种新型的II型ABL抑制剂24（CHMFL-ABL-121 ），从而显着改善了对ABL wt的抑制活性以及包括最流行的伊马替尼耐药性看门人突变体T315I在内的多种突变体。24对纯化的非活性ABL wt和T315I激酶蛋白分别显示2nM和0.2nM的IC 50值，并用GI 50抑制已建立的CML细胞系的增殖单位为nM。在细胞环境中，有24种强烈影响BCR-ABL介导的信号通路，并诱导了细胞凋亡以及G0 / G1期的细胞周期停滞。在体内研究中，在TEL-ABLT315I-BaF3细胞接种的同种异体移植小鼠模型中，以24 mg的50 mg / kg / day剂量显示TGI为52％，而没有明显的毒性。
• [EN] ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ISOQUINOLINE ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ASSOCIÉES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2022008383A1

  公开（公告）日：2022-01-13

  The present invention discloses compounds according to Formula (I) wherein R1, R2, R3, L1, L2, and L3 are as defined herein. The present invention relates to compounds inhibiting discoidin domain receptors (DDRs), methods for their production, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of treatment using the same, for the prophylaxis and/or treatment of fibrotic diseases, inflammatory diseases, respiratory diseases, autoimmune diseases, metabolic diseases, cardiovascular diseases, and/or proliferative diseases by administering a compound of the invention.

  本发明揭示了根据式（I）中R1、R2、R3、L1、L2和L3的定义的化合物。本发明涉及抑制盘状结构域受体（DDRs）的化合物，其生产方法，包含相同化合物的药物组合物，以及使用相同化合物进行预防和/或治疗纤维化疾病、炎症性疾病、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、代谢性疾病、心血管疾病和/或增殖性疾病的方法，通过给予本发明的化合物。
• [EN] BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS C-KIT INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE BENZIMIDAZOLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE C-KIT
  申请人：ARIAD PHARMA INC

  公开号：WO2018112140A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  The invention relates to c-Kit inhibitors useful in the treatment of cancers, and other serine-threonine kinase mediated diseases, having the Formula: (I) where A, L, R1, R2, R3, and n are described herein.

  本发明涉及一种在治疗癌症和其他丝氨酸/苏氨酸激酶介导的疾病中有用的c-Kit抑制剂，其化学式为：（I），其中A、L、R1、R2、R3和n的定义如下。