N1-(4-amino-2-(trifluoromethyl)benzyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine | 859027-23-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N1-(4-amino-2-(trifluoromethyl)benzyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine
• 英文别名: N'-[[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-N,N,N'-trimethylethane-1,2-diamine
• CAS: 859027-23-9
• 化学式: C₁₃H₂₀F₃N₃
• 分子量: 275.317
• InChiKey: QBBOLACIRPOSLA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  32.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-3-((3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)thio)propanoic acid 、 N1-(4-amino-2-(trifluoromethyl)benzyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  （E）-N-（4-（（4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-3-（三氟甲基）苯基）-3-（（3-（2-（吡啶-2-基）乙烯基）乙烯基的发现-1 H-吲唑-6-基）硫基）丙酰胺（CHMFL-ABL-121）作为高效ABL激酶抑制剂，能够克服包括T315I在内的多种ABL突变体，用于治疗慢性粒细胞白血病

  摘要：

  在临床上仍然需要能够克服各种对伊马替尼耐药的ABL突变体的药物。从一种据报道可克服ABL-T315I突变体诱导的耐药性的I型抑制剂阿西替尼开始，通过结构指导药物设计方法和结合模式转换策略，我们发现了一种新型的II型ABL抑制剂24（CHMFL-ABL-121 ），从而显着改善了对ABL wt的抑制活性以及包括最流行的伊马替尼耐药性看门人突变体T315I在内的多种突变体。24对纯化的非活性ABL wt和T315I激酶蛋白分别显示2nM和0.2nM的IC 50值，并用GI 50抑制已建立的CML细胞系的增殖单位为nM。在细胞环境中，有24种强烈影响BCR-ABL介导的信号通路，并诱导了细胞凋亡以及G0 / G1期的细胞周期停滞。在体内研究中，在TEL-ABLT315I-BaF3细胞接种的同种异体移植小鼠模型中，以24 mg的50 mg / kg / day剂量显示TGI为52％，而没有明显的毒性。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.10.007
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基-2-甲基三氟甲苯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 四氯化碳 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 N1-(4-amino-2-(trifluoromethyl)benzyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL INHIBITORS OF MAP4K1
  [FR] NOUVEAUX INHIBITEURS DE MAP4K1

  摘要：

  本发明涉及新的MAP4K1（HPK1）抑制剂，用于治疗由与MAPK激活相关的信号转导途径失调引起的疾病或病症，包括过度增殖性疾病、免疫系统功能障碍性疾病、炎症性疾病、神经系统疾病和心血管疾病。本发明进一步涉及包含相同抑制剂的药物组合物以及治疗所述疾病和病症的方法。所述抑制剂的结构式为(I)，其中A、D、E、F、R5、R6、R7、Z、环Q、n、x和y的定义如申请中所述。

  公开号：

  WO2018215668A1

文献信息

• NOVEL INHIBITORS OF MAP4K1
  申请人：Ichnos Sciences SA

  公开号：EP3630778A1

  公开（公告）日：2020-04-08
• [EN] NOVEL INHIBITORS OF MAP4K1<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS DE MAP4K1
  申请人：GLENMARK PHARMACEUTICALS SA

  公开号：WO2018215668A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The invention relates to novel inhibitors of MAP4K1 (HPK1) useful for the treatment of diseases or disorders characterised by dysregulation of the signal transduction pathways associated with MAPK activation, including hyperproliferative diseases, diseases of immune system dysfunction, inflammatory disorders, neurological diseases, and cardiovascular diseases. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising the same and methods of treatment of said diseases and disorders. The inhibitors are of formula (I) wherein the definitions for A, D, E, F, R5, R6, R7, Z, ring Q, n, x and y are as given in the application.

  本发明涉及新的MAP4K1（HPK1）抑制剂，用于治疗由与MAPK激活相关的信号转导途径失调引起的疾病或病症，包括过度增殖性疾病、免疫系统功能障碍性疾病、炎症性疾病、神经系统疾病和心血管疾病。本发明进一步涉及包含相同抑制剂的药物组合物以及治疗所述疾病和病症的方法。所述抑制剂的结构式为(I)，其中A、D、E、F、R5、R6、R7、Z、环Q、n、x和y的定义如申请中所述。
• Discovery of (E)-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)thio)propanamide (CHMFL-ABL-121) as a highly potent ABL kinase inhibitor capable of overcoming a variety of ABL mutants including T315I for chronic myeloid leukemia
  作者：Xuesong Liu、Beilei Wang、Cheng Chen、Zongru Jiang、Chen Hu、Hong Wu、Yicong Zhang、Xiaochuan Liu、Wenliang Wang、Junjie Wang、Zhenquan Hu、Aoli Wang、Tao Huang、Qingwang Liu、Wei Wang、Li Wang、Wenchao Wang、Tao Ren、Lili Li、Ruixiang Xia、Jian Ge、Qingsong Liu、Jing Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.10.007

  日期：2018.12

  mutants. Starting from a type I inhibitor axitinib, which has been reported to overcome ABL-T315I mutant induced resistance, through a structure guided drug design approach and binding mode switch strategy, we have discovered a novel type II ABL inhibitor 24 (CHMFL-ABL-121), which significantly improved the inhibitory activity against ABL wt and a broad spectrum of mutants including the most prevalent imatinib-resistant

  在临床上仍然需要能够克服各种对伊马替尼耐药的ABL突变体的药物。从一种据报道可克服ABL-T315I突变体诱导的耐药性的I型抑制剂阿西替尼开始，通过结构指导药物设计方法和结合模式转换策略，我们发现了一种新型的II型ABL抑制剂24（CHMFL-ABL-121 ），从而显着改善了对ABL wt的抑制活性以及包括最流行的伊马替尼耐药性看门人突变体T315I在内的多种突变体。24对纯化的非活性ABL wt和T315I激酶蛋白分别显示2nM和0.2nM的IC 50值，并用GI 50抑制已建立的CML细胞系的增殖单位为nM。在细胞环境中，有24种强烈影响BCR-ABL介导的信号通路，并诱导了细胞凋亡以及G0 / G1期的细胞周期停滞。在体内研究中，在TEL-ABLT315I-BaF3细胞接种的同种异体移植小鼠模型中，以24 mg的50 mg / kg / day剂量显示TGI为52％，而没有明显的毒性。