(S)-alanine 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl trifluoroacetate | 935481-23-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-alanine 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl trifluoroacetate
• 英文别名: ethylcarbonate-1-ethyl alanine ester trifluoroacetate；L-alanine 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester trifluoroacetate；1-ethoxycarbonyloxyethyl (2S)-2-aminopropanoate;2,2,2-trifluoroacetic acid
• CAS: 935481-23-5
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₈H₁₅NO₅
• 分子量: 319.235
• InChiKey: ZRIHRVWAKQMRFE-GNVLWMSISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.03
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-3-(((S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(methylthio)butyl)disulfanyl)-2-(thiophen-3-yl methyl)propanoic acid 、 (S)-alanine 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl trifluoroacetate 在 甲酸 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.33h， 生成 1-(2-(1-(1-ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl)ethyl carbamoyl)-3-thiophen-3-yl propyldisulfanylmethyl)-3-methylsulfanylpropyl ammonium trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  用于中枢和周围疼痛治疗的新型口服活性双脑啡肽抑制剂（DENKIs）

  摘要：

  保护脑啡肽是响应伤害性刺激而释放的内源性阿片肽，是缓解急性和神经性疼痛的一种创新方法。这是通过抑制两个膜结合的锌金属肽酶，中性溶酶（NEP，EC 3.4.24.11）和氨基肽酶N（APN，EC 3.4.11.2）来抑制它们的酶促降解而实现的。已经设计出两种酶的选择性和有效抑制剂，称为脑啡肽酶，它们可以显着增加脑啡肽的细胞外浓度和半衰期，从而诱导有效的抗伤害感受作用。先前已经开发了几种双脑啡肽酶抑制剂（DENKIs）的化学家族，但缺乏口服活性。我们在这里报告新前药的设计和合成，衍生自将NEP和APN抑制剂通过具有侧链的二硫键结合的NEP和APN抑制剂共同改善口服生物利用度。在针对中枢和/或外周阿片样物质系统的各种疼痛动物模型中评估了它们的药理特性。考虑到它在急性和神经性疼痛中的功效，这些新的DENKI之一，选择19 - IIIa进行临床开发。

  DOI：

  10.1021/jm500602h
• 作为产物：
  描述：

  1-氯乙基乙基碳酸酯 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.25h， 生成 (S)-alanine 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  用于中枢和周围疼痛治疗的新型口服活性双脑啡肽抑制剂（DENKIs）

  摘要：

  保护脑啡肽是响应伤害性刺激而释放的内源性阿片肽，是缓解急性和神经性疼痛的一种创新方法。这是通过抑制两个膜结合的锌金属肽酶，中性溶酶（NEP，EC 3.4.24.11）和氨基肽酶N（APN，EC 3.4.11.2）来抑制它们的酶促降解而实现的。已经设计出两种酶的选择性和有效抑制剂，称为脑啡肽酶，它们可以显着增加脑啡肽的细胞外浓度和半衰期，从而诱导有效的抗伤害感受作用。先前已经开发了几种双脑啡肽酶抑制剂（DENKIs）的化学家族，但缺乏口服活性。我们在这里报告新前药的设计和合成，衍生自将NEP和APN抑制剂通过具有侧链的二硫键结合的NEP和APN抑制剂共同改善口服生物利用度。在针对中枢和/或外周阿片样物质系统的各种疼痛动物模型中评估了它们的药理特性。考虑到它在急性和神经性疼痛中的功效，这些新的DENKI之一，选择19 - IIIa进行临床开发。

  DOI：

  10.1021/jm500602h

文献信息

• AMINOACID DERIVATIVES CONTAINING A DISULFANYL GROUP IN THE FORM OF MIXED DISULFANYL AND AMINOPEPTIDASE N INHIBITORS
  申请人：Roques Bernard

  公开号：US20090012153A1

  公开（公告）日：2009-01-08

  The invention relates to novel compounds of formula (I): H 2 N—CH(R 1 )—CH 2 —S—S—CH 2 —CH(R 2 )—CONH—R 5 , wherein R 1 is a hydrocarbon chain, phenyl or benzyl radical, methylene radical substituted by a 5 or 6 atom heterocycle; R 2 is a phenyl or benzyl radical, a 5 or 6 atom aromatic heterocycle, methylene group substituted by a 5 or 6 atom heterocycle; R 5 is a CH(R 3 )—COOR 4 radical, wherein R 3 is hydrogen, an OH or OR group, a saturated hydrocarbon group, a phenyl or benzyl radical and OR 4 is hydrophile ester, or 5 or 6 membered heterocycle comprising several heteroatoms selected from a group consisting of nitrogen, sulphur and oxygen, with at least two nitrogene atoms, wherein said heterocycle is substitutable by an alkyl C 1 -C 6 , phenyl or benzyl radical. The use of the inventive compounds in the form of drugs, a pharmaceutical composition comprising said compounds, a pharmaceutically acceptable excipient, the use in conjunction of at least one type of cannabinoid derivative for potentiating the analgesic and antidepressant effect of the novel compounds of formula (I) and/or morphine or the derivatives thereof are also disclosed.

  该发明涉及式(I)的新化合物：H2N—CH(R1)—CH2—S—S—CH2—CH(R2)—CONH—R5，其中R1是一个碳氢链、苯基或苯甲基基团，甲基基团被一个5或6原子杂环取代；R2是一个苯基或苯甲基基团，一个5或6原子芳香杂环，甲基基团被一个5或6原子杂环取代；R5是一个CH(R3)—COOR4基团，其中R3是氢、一个OH或OR基团、一个饱和碳氢基团、一个苯基或苯甲基基团，OR4是亲水酯基，或者由氮、硫和氧组成的几个杂原子选自的5或6元杂环，至少有两个氮原子，其中所述杂环可被一个烷基C1-C6、苯基或苯甲基基团取代。该发明化合物的用途包括作为药物、包含所述化合物的药物组合物、药用可接受的赋形剂，以及与至少一种大麻素衍生物联合使用以增强式(I)式新化合物的镇痛和抗抑郁效果和/或吗啡或其衍生物的效果。
• AMINOPHOSPHINIC DERIVATIVES THAT CAN BE USED IN THE TREATMENT OF PAIN
  申请人：Roques Bernard

  公开号：US20110124601A1

  公开（公告）日：2011-05-26

  The present invention relates to a compound of the following general formula (I): R 1 —NH—CH(R 2 )—P(═O)(OR 3 )—CH 2 —C(R 4 )(R 5 )—CONH—CH(R 6 )—COOR 7 (I) or a pharmaceutically acceptable salt of the latter, an isomer or a mixture of isomers in any proportions, especially a mixture of enantiomers, and in particular a racemic mixture, for which R 1 represents a —C(═O)—O—C(R 8 )(R 9 )—OC(═O)—R 10 group; R 2 represents an optionally substituted hydrocarbon-based chain, an aryl or heteroaryl group or a methylene group substituted by a heterocycle; R 3 represents a hydrogen atom or a —C(R 12 )(R 13 )—OC(═O)—R 14 group; R 4 and R 5 form, together with the carbon that bears them, a saturated hydrocarbon-based ring or an optionally substituted piperidine ring or R 4 represents a hydrogen atom and R 5 represents a phenyl or a benzyl that is optionally substituted, a heteroaromatic ring or a methylene group substituted by a heterocycle; R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon-based chain or a phenyl or a benzyl that is optionally substituted; and R 7 represents a hydrogen atom or a benzyl, alkyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, —CHMe—COOR 18 , —CHR 19 —OC(═O)OR 20 and —CHR 19 —OC(═O)OR 20 group. The present invention also relates to the use of these compounds as a medicinal product, and in particular for the treatment of pain, more advantageously neuropathic and neuroinflammatory pain, to their method of synthesis and also to the compositions containing them.

  本发明涉及以下通式（I）的化合物：R1—NH—CH（R2）—P（═O）（OR3）—CH2—C（R4）（R5）—CONH—CH（R6）—COOR7或其药学上可接受的盐、异构体或任意比例的异构体混合物，特别是对映体混合物，尤其是外消旋混合物，其中R1代表—C（═O）—O—C（R8）（R9）—OC（═O）—R10基团；R2代表可选取代的碳氢链、芳基或杂环芳基基团或被杂环取代的亚甲基基团；R3代表氢原子或—C（R12）（R13）—OC（═O）—R14基团；R4和R5与承载它们的碳原子一起形成饱和碳氢基环或可选取代的哌啶环或R4代表氢原子，R5代表可选取代的苯基或苄基、杂环芳基环或被杂环取代的亚甲基基团；R6代表可选取代的碳氢链或可选取代的苯基或苄基；R7代表氢原子或苄基、烷基、杂环芳基、烷基杂环芳基、—CHMe—COOR18、—CHR19—OC（═O）OR20和—CHR19—OC（═O）OR20基团。本发明还涉及这些化合物作为药物的用途，特别是用于疼痛治疗，更有利的是神经病理性和神经炎性疼痛的治疗，以及它们的合成方法和含有它们的组合物。
• Aminophosphinic derivatives that can be used in the treatment of pain
  申请人：Roques Bernard

  公开号：US08703747B2

  公开（公告）日：2014-04-22

  The present invention relates to a compound of the following general formula (I): R1—NH—CH(R2)—P(═O)(OR3)—CH2—C(R4)(R5)—CONH—CH(R6)—COOR7 (I) or a pharmaceutically acceptable salt of the latter, an isomer or a mixture of isomers in any proportions, especially a mixture of enantiomers, and in particular a racemic mixture, for which R1 represents a —C(═O)—O—C(R8)(R9)—OC(═O)—R10 group; R2 represents an optionally substituted hydrocarbon-based chain, an aryl or heteroaryl group or a methylene group substituted by a heterocycle; R3 represents a hydrogen atom or a —C(R12)(R13)—OC(═O)—R14 group; R4 and R5 form, together with the carbon that bears them, a saturated hydrocarbon-based ring or an optionally substituted piperidine ring or R4 represents a hydrogen atom and R5 represents a phenyl or a benzyl that is optionally substituted, a heteroaromatic ring or a methylene group substituted by a heterocycle; R6 represents an optionally substituted hydrocarbon-based chain or a phenyl or a benzyl that is optionally substituted; and R7 represents a hydrogen atom or a benzyl, alkyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, —CHMe—COOR18, —CHR19—OC(═O)OR20 and —CHR19—OC(═O)OR20 group. The present invention also relates to the use of these compounds as a medicinal product, and in particular for the treatment of pain, more advantageously neuropathic and neuroinflammatory pain, to their method of synthesis and also to the compositions containing them.

  本发明涉及以下一般式（I）的化合物：R1—NH—CH（R2）—P（═O）（OR3）—CH2—C（R4）（R5）—CONH—CH（R6）—COOR7（I），或者其药学上可接受的盐，异构体或任意比例的异构体混合物，特别是对映体混合物，尤其是外消旋混合物，其中R1代表一个-C（═O）-O-C（R8）（R9）-OC（═O）-R10基团；R2代表一个可选取代的碳氢链，芳基或杂环芳基基团或者一个被杂环取代的亚甲基基团；R3代表一个氢原子或一个-C（R12）（R13）-OC（═O）-R14基团；R4和R5与承载它们的碳原子一起形成一个饱和的碳氢基环或一个可选取代的哌啶环，或者R4代表一个氢原子，R5代表一个可选取代的苯基或苄基，一个杂芳基环或一个被杂环取代的亚甲基基团；R6代表一个可选取代的碳氢基链或一个可选取代的苯基或苄基；R7代表一个氢原子或一个苄基，烷基，杂芳基，烷基杂芳基，-CHMe-COOR18，-CHR19-OC（═O）OR20和-CHR19-OC（═O）OR20基团。本发明还涉及这些化合物作为药物的用途，特别是用于治疗疼痛，更有利的是神经病理性和神经炎性疼痛，以及它们的合成方法和含有它们的组合物。
• US8703747B2
  申请人：——

  公开号：US8703747B2

  公开（公告）日：2014-04-22
• New Orally Active Dual Enkephalinase Inhibitors (DENKIs) for Central and Peripheral Pain Treatment
  作者：Hervé Poras、Elisabeth Bonnard、Emilie Dangé、Marie-Claude Fournié-Zaluski、Bernard P. Roques

  DOI：10.1021/jm500602h

  日期：2014.7.10

  been designed that markedly increase extracellular concentrations and half-lives of enkephalins, inducing potent antinociceptive effects. Several chemical families of Dual ENKephalinase Inhibitors (DENKIs) have previously been developed but devoid of oral activity. We report here the design and synthesis of new pro-drugs, derived from co-drugs combining a NEP and an APN inhibitor through a disulfide

  保护脑啡肽是响应伤害性刺激而释放的内源性阿片肽，是缓解急性和神经性疼痛的一种创新方法。这是通过抑制两个膜结合的锌金属肽酶，中性溶酶（NEP，EC 3.4.24.11）和氨基肽酶N（APN，EC 3.4.11.2）来抑制它们的酶促降解而实现的。已经设计出两种酶的选择性和有效抑制剂，称为脑啡肽酶，它们可以显着增加脑啡肽的细胞外浓度和半衰期，从而诱导有效的抗伤害感受作用。先前已经开发了几种双脑啡肽酶抑制剂（DENKIs）的化学家族，但缺乏口服活性。我们在这里报告新前药的设计和合成，衍生自将NEP和APN抑制剂通过具有侧链的二硫键结合的NEP和APN抑制剂共同改善口服生物利用度。在针对中枢和/或外周阿片样物质系统的各种疼痛动物模型中评估了它们的药理特性。考虑到它在急性和神经性疼痛中的功效，这些新的DENKI之一，选择19 - IIIa进行临床开发。