benzyl N-[(2S)-1-[[(3R,4R)-4-[(1S,2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]-1-phenylpentan-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate | 1447825-79-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: benzyl N-[(2S)-1-[[(3R,4R)-4-[(1S,2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]-1-phenylpentan-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate
• CAS: 1447825-79-7
• 化学式: C₃₀H₄₁N₃O₅
• 分子量: 523.673
• InChiKey: OKGOABJEZSVLAS-WYMBGIKYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  benzyl N-[(2S)-1-[[(3R,4R)-4-[(1S,2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]-1-phenylpentan-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate 在 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 benzyl N-[(2S)-1-[[(3R,4R)-4-[(1S,2S)-2-[[(2R,3S)-3-[(2S)-butan-2-yl]-4-oxooxetane-2-carbonyl]amino]cyclopropyl]-1-phenylpentan-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  结合使用基于环丙基菌株的构象限制和计算模型对过渡态周围共价蛋白酶体抑制剂的非共价结合模式的研究

  摘要：

  为了开发有效的共价抑制剂，应当优化过渡态周围形成共价键的非共价相互作用，因为抑制剂的效能可能取决于过渡态的能量。在这里，我们报告了通过结合使用化学方法（即基于环丙基菌株的构象限制和计算对接方法）对有效的共价蛋白酶体抑制剂3a在过渡态附近的非共价结合模式的有效分析。此外，我们利用本研究构建的蛋白酶体模拟模型，计算了过渡态周围预测的非共价复合物中一系列盐基孢酰胺衍生物的结合能，这与它们的pIC 50密切相关。因此，提出的预测共价抑制剂过渡态附近非共价结合模式的对接方法将有助于共价抑制剂的开发。

  DOI：

  10.1021/jm400542h
• 作为产物：
  描述：

  在 sodium chlorite 、 sodium dihydrogenphosphate dihydrate 、 2-甲基-2-丁烯 、 叠氮磷酸二苯酯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 77.33h， 生成 benzyl N-[(2S)-1-[[(3R,4R)-4-[(1S,2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]-1-phenylpentan-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  结合使用基于环丙基菌株的构象限制和计算模型对过渡态周围共价蛋白酶体抑制剂的非共价结合模式的研究

  摘要：

  为了开发有效的共价抑制剂，应当优化过渡态周围形成共价键的非共价相互作用，因为抑制剂的效能可能取决于过渡态的能量。在这里，我们报告了通过结合使用化学方法（即基于环丙基菌株的构象限制和计算对接方法）对有效的共价蛋白酶体抑制剂3a在过渡态附近的非共价结合模式的有效分析。此外，我们利用本研究构建的蛋白酶体模拟模型，计算了过渡态周围预测的非共价复合物中一系列盐基孢酰胺衍生物的结合能，这与它们的pIC 50密切相关。因此，提出的预测共价抑制剂过渡态附近非共价结合模式的对接方法将有助于共价抑制剂的开发。

  DOI：

  10.1021/jm400542h

文献信息

• Design and synthesis of the stabilized analogs of belactosin A with the unnatural cis-cyclopropane structure
  作者：Shuhei Kawamura、Yuka Unno、Akira Asai、Mitsuhiro Arisawa、Satoshi Shuto

  DOI：10.1039/c3ob41338a

  日期：——

  The belactosin A analog 2a, having the unnatural cis-cyclopropane structure instead of the trans-cyclopropane structure in belactosin A, is a much more potent proteasome inhibitor than belactosin A. However, its cell growth inhibitory effect is rather lower than that expected from its remarkable proteasome inhibitory effect, probably due to its instability under cellular conditions. We hypothesized that the instability of 2a was due to chemical and enzymatic hydrolysis of the strained β-lactone moiety. Thus, to increase the stability of 2a by chemical modification, its analogs with a sterically more hindered β-lactone moiety and/or cyclopropylic strain-based conformational restriction were designed and synthesized, resulting in the identification of a stabilized analog 6a as a proteasome inhibitor with cell growth inhibitory effects. Our findings suggest that the chemical and biological stability of 2a is significantly affected by the steric hindrance around its β-lactone carbonyl moiety and the conformational flexibility of the molecule.

  具有非天然顺式环丙烷结构的贝拉可素A类似物2a，其作为蛋白酶体抑制剂的效力远超具有反式环丙烷结构的贝拉可素A。然而，其抑制细胞生长的效果却远低于从其显著的蛋白酶体抑制效果中所预期的水平，这可能归因于其在细胞环境下的不稳定性。我们假设2a的不稳定性源于其受压的β-内酯环的化学和酶促水解。因此，为了通过化学修饰增强2a的稳定性，我们设计并合成了具有空间位阻更大的β-内酯环和/或基于环丙烷张力的构象限制的类似物，从而鉴定出稳定化的类似物6a，它是一种具有细胞生长抑制效应的蛋白酶体抑制剂。我们的发现表明，2a的化学和生物稳定性显著受到其β-内酯羰基周围空间位阻和分子构象灵活性的影响。