N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺 | 338992-12-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺
• 中文别名: N-去甲基凡德他尼
• 英文名称: N-Desmethylvandetanib
• 英文别名: N-Desmethyl vandetanib；N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-amine
• CAS: 338992-12-4
• 化学式: C₂₁H₂₂BrFN₄O₂
• 分子量: 461.334
• InChiKey: HTCPERSEGREUFC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  68.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺 在 sodium triacetoxyborohydride 、 吡啶盐酸盐 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 3.33h， 生成 O-去甲基凡德他尼
  参考文献：
  名称：

  Radiosynthesis of [11C]Vandetanib and [11C]chloro-Vandetanib as new potential PET agents for imaging of VEGFR in cancer

  摘要：

  Vandetanib (ZD6474) and its chlorine analogue chloro-Vandetanib are potent and selective vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase inhibitors with low nanomolar IC50 values. [C-11]Vandetanib and [C-11]chloro-Vandetanib, new potential PET agents for imaging of VEGFR in cancer, were first designed, synthesized and labeled at nitrogen and oxygen positions from their corresponding N- and O-des-methylated precursors, in 40-50% decay corrected radiochemical yield and 370-555 GBq/mu mol specific activity at end of bombardment (EOB). (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.04.049
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基-3-甲氧基苯甲腈 在 sodium dithionite 、 硝酸 、 乙酸酐 、 2-氨基-2-甲基丙烷盐酸盐 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺
  参考文献：
  名称：

  Vandetanib（Caprelsa™）的另一种合成方法是通过微波加速Dimroth重排。

  摘要：

  Vandetanib是一种可口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗癌症。除了需要顺序的保护和脱保护步骤外，目前的合成还使用不稳定的试剂通过不稳定的4-氯喹唑啉进行。在目前的工作中，在关键的喹唑啉形成步骤中使用Dimroth重排使得能够在9个步骤中合成Vandetanib（与之前报道的12-14比较）。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2017.02.082

文献信息

• [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF VEGF RECEPTOR TYROSINE KINASES<br/>[FR] DERIVES DE QUINAZOLINE UTILISES EN TANT QU'INHIBITEURS DES RECEPTEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE DU FACTEUR VEGF
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2005013998A1

  公开（公告）日：2005-02-17

  The present invention relates to compounds of the Formula (I): wherein Z is -NH-, -O- or -S-; R 1 represents bromo or chloro; R 3 represents C 1-3 alkoxy or hydrogen; R 2 is selected from one of the following three groups: (i) Q 1 X 1 - wherein X 1 and Q 1 are as defined herein; (ii) Q 15 W 3 - wherein Q 15 and W 3 are as defined herein; and (iii) Q 21 W 4 C 1-5 alkylX 1 wherein X 1 , W 4 and Q 21 are as defined herein; and salts thereof; their use in the manufacture of a medicament for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in warm blooded animals; processes for the preparation of such compounds; pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and methods of treating disease states involving angiogenesis by administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of formula (I) inhibit the effects of VEGF, a property of value in the treatment of a number of disease states including cancer and rheumatoid arthritis.

  本发明涉及以下式(I)的化合物：其中Z为-NH-，-O-或-S-；R1代表溴或氯；R3代表C1-3烷氧基或氢；R2从以下三个组中选择一个：(i) Q1X1-其中X1和Q1如本文所定义；(ii) Q15W3-其中Q15和W3如本文所定义；以及(iii) Q21W4C1-5烷基X1其中X1，W4和Q21如本文所定义；及其盐；它们在制造用于在温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途；制备这种化合物的方法；含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及通过给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗涉及血管生成的疾病状态的方法。式(I)的化合物抑制VEGF的作用，在治疗包括癌症和类风湿性关节炎在内的多种疾病状态中具有价值的特性。
• SUBSTITUTED QUINAZOLINE INHIBITORS OF GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20100075916A1

  公开（公告）日：2010-03-25

  The present invention relates to new substituted quinazoline inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, and/or REarranged during Transfection tyrosine kinase, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本发明涉及新的取代喹唑啉抑制剂，用于血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶、表皮生长因子受体酪氨酸激酶和/或重排在转位期间酪氨酸激酶，以及其药物组合物和使用方法。
• [EN] 4-AMINO-6-ARYL[2,3-D]PYRIMIDINES FOR THE INHIBITION OF EGFR TYROSINE KINASE<br/>[FR] 4-AMINO-6-ARYL[2,3-D]PYRIMIDINES POUR L'INHIBITION DE LA TYROSINE KINASE AU NIVEAU DE L'EGFR
  申请人：NORWEGIAN UNIV SCI & TECH NTNU

  公开号：WO2015000959A1

  公开（公告）日：2015-01-08

  This invention relates to certain new pyrrolo-, thieno-, and furo-[2,3- d]pyrimidine compounds, such as of general formula (I) These compounds are epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors and therefore offer potential in the treatment of cancer.

  这项发明涉及某些新的吡咯基、噻吩基和呋喃基[2,3-d]嘧啶化合物，如一般式(I)所示。这些化合物是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，因此在癌症治疗中具有潜力。
• Single‐Molecule Force Measurement Guides the Design of Multivalent Ligands with Picomolar Affinity
  作者：Zhen Yang、Sheng Jiang、Feng Li、Yatao Qiu、Jianhua Gu、Roderic I. Pettigrew、Mauro Ferrari、Dale J. Hamilton、Zheng Li

  DOI：10.1002/anie.201814347

  日期：2019.4.8

  this to assess the geometry of appropriate linkers for distinct multivalent binding modes. A tetravalent lead ZD‐4, which was developed from an antitumor drug ZD6474 (Vandetanib) with combined hybrid binding effects, yielded a 2000‐fold improvement in the binding affinity to VEGFR with IC50 value of 25 pm. We confirmed the improved affinity by the associated increase of tumor uptake in the VEGFR‐targeting

  多种实体和受体或多价的相互作用被广泛用于获得用于诊断和治疗目的的高亲和力配体。然而，缺乏关于活体受体分布的知识仍然是合理结构设计的挑战。在这里，我们开发了一个力测量平台来探测活细胞中细胞表面血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的分布和分离，并使用它来评估不同多价结合模式的适当接头的几何形状。由抗肿瘤药物 ZD6474 (Vandetanib) 开发的四价先导 ZD-4 具有组合的混合结合效应，与 VEGFR 的结合亲和力提高了 2000 倍，IC 50值为 25 p m. 我们通过使用 U87 肿瘤异种移植小鼠模型的 VEGFR 靶向正电子发射断层扫描 (PET) 成像中肿瘤摄取的相关增加证实了亲和力的提高。
• [EN] MULTIVALENT LIGANDS TARGETING VEGFR<br/>[FR] LIGANDS MULTIVALENTS CIBLANT VEGFR
  申请人：METHODIST HOSPITAL SYSTEM

  公开号：WO2015175750A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  Compounds that target vascular endothelial growth factor receptors for therapy and imaging are disclosed. Methods for making the compounds and detecting or imaging cells expressing VEGFR using the compounds are also provided. In accordance with the purposes of the disclosed subject matter, as embodied and broadly described herein, disclosed are compounds, and methods of making and using the compounds. The disclosed compounds, in one aspect, are quinazoline compounds.

  揭示了针对血管内皮生长因子受体进行治疗和成像的化合物。还提供了制备这些化合物、以及使用这些化合物检测或成像表达VEGFR的细胞的方法。根据所披露主题的目的，如本文所体现和广泛描述的，披露了化合物及制备和使用这些化合物的方法。所披露的化合物在一个方面是喹唑啉化合物。