N-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨酸苄酯 | 112243-70-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨酸苄酯
• 英文名称: N-<1(S)-(ethoxycarbonyl)butyl>-L-alanine benzyl ester
• 英文别名: N-[1-(S)-ethoxycarbonyl-1-butyl]-(S)-alanine benzyl ester；N-[1(S)-(ethoxycarbonyl)butyl]-L-alanine benzyl ester；N-[(S)-1-Carbethoxybutyl]-(S)-alanine Benzyl Ester；ethyl (2S)-2-[[(2S)-1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl]amino]pentanoate
• CAS: 112243-70-6
• 化学式: C₁₇H₂₅NO₄
• 分子量: 307.39
• InChiKey: IRRWRQHUODGTBM-ZFWWWQNUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨酸苄酯 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以86%的产率得到N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸
  参考文献：
  名称：

  一种新型的，构象受限的，含2,3-二氢-1,3,4-噻二唑的血管紧张素转化酶抑制剂的设计，合成和理化性质，其优选通过大鼠的胆道途径消除。

  摘要：

  设计并合成了两个新系列的含二氢噻二唑环的血管紧张素转化酶抑制剂。该化合物是高效的酶抑制剂，并且由于构象限制，对于不希望的环化反应而言是化学稳定的。该系列中最有趣的化合物5a（FPL 63547）是高效的“氨基羧基”抑制剂5b（FPL 63674）的单乙酯前药。口服给药后，可在动物模型中长期产生降压作用。与其他ACE抑制剂不同，大鼠体内的胆汁清除几乎消除了5b。根据5a和5b的独特理化特性，合理化了其药理特性。用5b观察到的对胆道清除的明显偏爱与其亲脂性和在生理pH下的高净离子化程度相一致，这是由于C端羧酸功能的pKa值非常低所致。FPL 63547目前正在人体中进行临床研究。

  DOI：

  10.1021/jm00105a066
• 作为产物：
  描述：

  2-羟基戊酸乙酯 在 吡啶 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.25h， 生成 N-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨酸苄酯
  参考文献：
  名称：

  一种新型的，构象受限的，含2,3-二氢-1,3,4-噻二唑的血管紧张素转化酶抑制剂的设计，合成和理化性质，其优选通过大鼠的胆道途径消除。

  摘要：

  设计并合成了两个新系列的含二氢噻二唑环的血管紧张素转化酶抑制剂。该化合物是高效的酶抑制剂，并且由于构象限制，对于不希望的环化反应而言是化学稳定的。该系列中最有趣的化合物5a（FPL 63547）是高效的“氨基羧基”抑制剂5b（FPL 63674）的单乙酯前药。口服给药后，可在动物模型中长期产生降压作用。与其他ACE抑制剂不同，大鼠体内的胆汁清除几乎消除了5b。根据5a和5b的独特理化特性，合理化了其药理特性。用5b观察到的对胆道清除的明显偏爱与其亲脂性和在生理pH下的高净离子化程度相一致，这是由于C端羧酸功能的pKa值非常低所致。FPL 63547目前正在人体中进行临床研究。

  DOI：

  10.1021/jm00105a066

文献信息

• [EN] NOVEL METHOD FOR PREPARATION OF CRYSTALLINE PERINDOPRIL ERBUMINE<br/>[FR] NOUVELLE METHODE DE PREPARATION DE PERINDOPRIL ERBUMINE CRISTALLINE
  申请人：LUPIN LTD

  公开号：WO2005037788A1

  公开（公告）日：2005-04-28

  A process for preparation of crystalline perindopril erbumine of formula (II) which exhibits the X-ray (powder) diffraction pattern like that shown in the figure. The process comprises reacting a solution of perindopril of formula (I), in a solvent selected from N, N-dimethylformamide or dimethyl acetals of lower aliphatic aldehydes and ketones with tertiary butylamine and crystallization of the erbumine salt thus obtained by heating the reaction mixture to reflux, filtering hot, cooling gradually to 20 ºC to 30 ºC, and further cooling to 0º C to 15 ºC for 30 minutes to 1 hour and finally filtering off and drying the crystals.

  一种制备结晶盐酸培哌普利的方法，其化学式为(II)，表现出X射线（粉末）衍射图谱，类似于所示图中的图谱。该方法包括将化学式(I)的培哌普利溶液在从N,N-二甲基甲酰胺或低碳链脂肪醛和酮的二甲基缩醛中选择的溶剂中与叔丁胺反应，并通过加热反应混合物至沸腾，热过滤，逐渐冷却至20°C至30°C，进一步冷却至0°C至15°C 30分钟至1小时，最后过滤和干燥晶体来结晶盐酸培哌普利。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF PERINDOPRIL AND SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE PERINDOPRIL ET DE SELS DE CELUI-CI
  申请人：LUPIN LTD

  公开号：WO2004075889A1

  公开（公告）日：2004-09-10

  A process for preparation of perindopril of formula (II) and salts thereof which is simple, safe, convenient and cost-effective. The process involves reaction of compound of formula (I), wherein X is chlorine or bromine with compound of formula (VII) wherein A signifies that the six-membered ring of the bicyclic system is either saturated or unsaturated, followed by catalytic hydrogenation to give the perindopril of formula (II).

  一种制备分子式为（II）的贝那普利及其盐的方法，该方法简单、安全、方便且具有成本效益。该过程涉及将具有分子式（I）的化合物（其中X为氯或溴）与具有分子式（VII）的化合物（其中A表示双环系统的六元环是饱和的或不饱和的）发生反应，然后进行催化氢化以得到分子式为（II）的贝那普利。
• Process for preparation of perindopril and salts thereof
  申请人：Datta Debashish

  公开号：US20060276659A1

  公开（公告）日：2006-12-07

  A process for preparation of perindopril of formula (II) and salts thereof which is simple, safe convenient and cost-effective. The process involves reaction of compound of formula (I), wherein X is chlorine or bromine with compound of formula (VII) wherein A signifies that the six-membered ring of the bicyclic system is either saturated or unsaturated to give compound of formula (VIII), wherein A is as defined above, followed by catalytic hydrogenation of the compound of formula (VIII) thus obtained to give the perindopril of formula (II). The above process for the manufacture of perindopril would specifically avoid the use of harmful chemicals like phosgene or costly coupling agents like dicyclohexylcarbodiimide and 1-hydroxybenxotriazole usually used for such manufacture. The process would also not require any intervention of a catalyst and does not require any alkaline or acidic reaction conditions. Importantly, the process provides for manufacture of perindopril with high stereoselectively giving perindopril (II) having (S)-configuration in all the five chiral centres of the molecule, conforming to pharmacoepeial specifications. The invention also relates to a method for preparation of the compound of formula (I) and also to a method for preparation of N-[(S)- 1 -carbethoxybutyl]-(S)-alanine of formula (III) used in the process.

  一种制备公式（II）的普利度洛及其盐的方法，该方法简单、安全、方便、经济。该方法涉及公式（I）化合物（其中X为氯或溴）与公式（VII）化合物反应（其中A表示双环系统的六元环饱和或不饱和），以得到公式（VIII）化合物（其中A如上所定义），随后对所得的公式（VIII）化合物进行催化氢化，以得到公式（II）的普利度洛。上述制备普利度洛的方法将特别避免使用有害化学品如光气或昂贵的偶联剂如二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑通常用于此类制造。该方法也不需要催化剂的干预，也不需要碱性或酸性反应条件。重要的是，该方法提供了高立体选择性的普利度洛制造，使得分子的所有五个手性中心都具有（S）-构型，符合药典规格。本发明还涉及公式（I）化合物的制备方法，以及在该过程中使用的公式（III）N-[(S)-1-羧乙氧基丁基] -（S）-丙氨酸的制备方法。
• Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine
  申请人：Singh Pal Girij

  公开号：US20070149604A1

  公开（公告）日：2007-06-28

  A process for preparation of crystalline perindopril erbumine of formula (II) which exhibits the X-ray (powder) diffraction pattern like that shown in FIG. 2 The process comprises reacting a solution of perindopril of formula (I), in a solvent selected from N,N-dimethylformamide, dimethyl acetals of lower aliphatic aldehydes, dimethyl ketals of lower aliphatic ketones and 1,2-dialkoxyethane with tertiary butylamine and crystallization of the erbumine salt thus obtained by heating the reaction mixture to reflux, filtering hot, cooling gradually to 20° C. to 30° C., and further cooling to 0° C. to 15° C. for 30 minutes to 1 hour and finally filtering off and drying the crystals.

  一种制备式（II）晶体型的依普利酸厄贝林的方法，其展现出类似于图2所示的X射线（粉末）衍射图谱。该方法包括在从N,N-二甲基甲酰胺、低级脂肪醛的二甲基缩醛、低级脂肪酮的二甲基缩酮和1,2-二烷氧基乙烷中选择的溶剂中反应式（I）的依普利酸溶液，与叔丁胺反应，并通过将反应混合物加热至回流，过滤热，逐渐冷却至20°C至30°C，然后进一步冷却至0°C至15°C，保持30分钟至1小时，最后过滤并干燥晶体来结晶得到厄贝林盐。
• Method for preparation of crystalline perindopril erbumine
  申请人：Lupin Ltd

  公开号：US07456296B2

  公开（公告）日：2008-11-25

  A process for preparation of crystalline perindopril erbumine of formula (II) which exhibits the X-ray (powder) diffraction pattern like that shown in FIG. 2 The process comprises reacting a solution of perindopril of formula (I), in a solvent selected from N,N-dimethylformamide, dimethyl acetals of lower aliphatic aldehydes, dimethyl ketals of lower aliphatic ketones and 1,2-dialkoxyethane with tertiary butylamine and crystallization of the erbumine salt thus obtained by heating the reaction mixture to reflux, filtering hot, cooling gradually to 20° C. to 30° C., and further cooling to 0° C. to 15° C. for 30 minutes to 1 hour and finally filtering off and drying the crystals.

  一种制备式（II）晶体型的便利普利酯的方法，该方法展现了如图2所示的X射线（粉末）衍射图案。该方法包括在N，N-二甲基甲酰胺，低级脂肪醛的二甲基缩醛，低级脂肪酮的二甲基缩酮和1,2-二烷氧乙烷中选择性溶剂中反应式（I）的便利普利酯溶液与叔丁胺，然后通过将反应混合物加热至回流，过滤热，逐渐冷却至20℃至30℃，进一步冷却至0℃至15℃，静置30分钟至1小时，最后过滤并干燥晶体来结晶得到便利普利酯盐。