trans-7-bromo-6-chloro-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone hydrobromide | 64924-67-0

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 分析标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: trans-7-bromo-6-chloro-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone hydrobromide
• 英文别名: Halofuginone Hydrobromide；7-bromo-6-chloro-3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-2-oxopropyl]quinazolin-4-one;hydrobromide
• CAS: 64924-67-0；57426-42-3
• 化学式: BrH*C₁₆H₁₇BrClN₃O₃
• 分子量: 495.598
• InChiKey: SJUWEPZBTXEUMU-LIOBNPLQSA-N

物化性质

• 熔点：
  247° (dec)
• 溶解度：
  在DMSO中水中的溶解度为至100mM。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.46
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  82
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Halofuginone hydrobromide (RU-19110 hydrobromide) 是一种低毒性衍生物，可以从 Dichroa febrifuga 中分离出来。它是一种 ATP 竞争性的脯氨酰-tRNA 合成酶抑制剂，Ki 值为 18.3 nM，并且是 I 型胶原的特异性抑制剂，可通过抑制 TGF-β 活性来减轻骨关节炎。

靶点

• Ki: 18.3±0.5 nM (脯氨酰-tRNA 合成酶)

体外研究

Halofuginone 竞争性地通过占据脯氨酰-tRNA 合成酶的脯氨酸和 tRNA 结合口袋来抑制该酶。在 KYSE70 和 A549 细胞中，不同浓度 (1, 10, 100, 1000, 10000 nM) 的 Halofuginone 在 48 小时内的半数抑制浓度（IC50）分别为 114.6 和 58.9 nM。同样，在相同细胞系中，24 小时内不同浓度 (1, 10, 100, 1000 nM) 的 Halofuginone 对 NRF2 蛋白的半数抑制浓度（IC50）分别为 22.3 和 37.2 nM。Halofuginone 在这两组细胞中的全球蛋白质合成 IC50 值分别为 22.6 和 45.7 nM。

细胞活力测定

• 细胞系: KYSE70 (人类食道癌，携带 NRF2 基因突变) 和 A549 (携带 KEAP1 基因突变)
• 浓度: 1, 10, 100, 1000, 10000 nM
• 时间: 48 小时
• 结果: 半数抑制浓度（IC50）分别为 114.6 和 58.9 nM

蛋白质合成测定

• 细胞系: KYSE70 (人类食道癌，携带 NRF2 基因突变) 和 A549 (携带 KEAP1 基因突变)
• 浓度: 1, 10, 100, 1000 nM
• 时间: 24 小时
• 结果: 半数抑制浓度（IC50）分别为 22.3 和 37.2 nM

体内研究

Halofuginone (0.2, 0.5, 1 或 2.5 mg/kg) 每隔一天腹腔注射一次共一个月，可减轻前交叉韧带切断术（ACLT）小鼠的骨关节炎进展。低浓度 (0.2 或 0.5 mg/kg) 对软骨下骨影响较小，而高浓度 (2.5 mg/kg) 可导致关节软骨中蛋白聚糖丢失。

Halofuginone (0.25 mg/kg) 每日腹腔注射 16 天可减少肿瘤中的 NRF2 蛋白水平。与单纯使用载体或仅用顺铂相比，联合使用 Halofuginone 和顺铂显著抑制了肿瘤体积增长。

动物模型

• ACLT 小鼠:

  • 动物: 3 个月龄雄性 C57BL/6J (野生型) 小鼠
  • 剂量: 0.2, 0.5, 1 或 2.5 mg/kg
  • 给药方式: 每隔一天腹腔注射一次共一个月
  • 结果: 减轻了 ACLT 小鼠的骨关节炎进展

• 肿瘤模型:

  • 动物: 6 至 8 周龄 BALB/C nu/nu (裸鼠)
  • 剂量: 0.25 mg/kg
  • 给药方式: 每日腹腔注射 16 天
  • 结果: 联合使用 Halofuginone 和顺铂显著抑制了肿瘤体积，NRF2 蛋白水平也有所下降

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  trans-7-bromo-6-chloro-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone hydrobromide 在 potassium carbonate 作用下， 以 水 为溶剂， 以76%的产率得到(+)-halofuginone
  参考文献：
  名称：

  Febrifugine，halofuginone及其半异构体的不对称合成

  摘要：

  据报道，天然存在的非溴夫定（1）和其类似物卤夫酮（3）的两种对映异构体的新合成。这种鲁棒的路线依赖于在烯丙醇8上进行的酶促动力学拆分（EKR）-交叉复分解（CM）序列。非对映选择性路易斯酸介导的所得烯酮6的环化反应得到哌啶12。关于其对映体过量，对于12的对映体和（-）- 12均获得87和88％ee的值，通过进行两次拆分过程将其增加到98％ee。溴化（以原位为特征）暂时的酒精保护），烷基化和氨基脱保护序列，最终得到目标化合物（+）-和（-）- 1和（+）-和（-）- 3。研究表明，作为铵盐的化合物在化学上是稳定的。但是，由于它们的游离碱，特别是在氯仿中，会发生C-2异构化。该异构化已被合成利用，以提供对映体富集的（+）-异铁贝氟定（2）和异卤夫古酮的两种对映体（14）。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2017.07.041
• 作为产物：
  描述：

  (+)-(S,E)-benzyl (4-hydroxy-7-oxooct-5-en-1-yl)carbamate 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 三氟化硼乙醚 、 氢溴酸 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 41.5h， 生成 trans-7-bromo-6-chloro-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  Febrifugine，halofuginone及其半异构体的不对称合成

  摘要：

  据报道，天然存在的非溴夫定（1）和其类似物卤夫酮（3）的两种对映异构体的新合成。这种鲁棒的路线依赖于在烯丙醇8上进行的酶促动力学拆分（EKR）-交叉复分解（CM）序列。非对映选择性路易斯酸介导的所得烯酮6的环化反应得到哌啶12。关于其对映体过量，对于12的对映体和（-）- 12均获得87和88％ee的值，通过进行两次拆分过程将其增加到98％ee。溴化（以原位为特征）暂时的酒精保护），烷基化和氨基脱保护序列，最终得到目标化合物（+）-和（-）- 1和（+）-和（-）- 3。研究表明，作为铵盐的化合物在化学上是稳定的。但是，由于它们的游离碱，特别是在氯仿中，会发生C-2异构化。该异构化已被合成利用，以提供对映体富集的（+）-异铁贝氟定（2）和异卤夫古酮的两种对映体（14）。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2017.07.041

文献信息

• Stereoselective total synthesis of all the stereoisomers of (+)- and (−)-febrifugine and halofuginone
  作者：Ramu Sridhar Perali、Anjaneyulu Bandi

  DOI：10.1016/j.tetlet.2020.152151

  日期：2020.7

  A convenient method for the total synthesis of all the stereoisomers of febrifugine and halofuginone using D-arabinose and L-arabinose as the key starting materials is reported. Apart from the inherent stereocenters in these pentose sugars, the method utilizes the selective hydrogenolysis of the anomeric O-benzyl group, stereoselective Grignard reaction and Wacker oxidation as the key steps to obtain

  报道了一种以D-阿拉伯糖和L-阿拉伯糖为主要起始原料全合成非来福宁和卤夫酮的所有立体异构体的简便方法。除了这些戊糖中固有的立体中心外，该方法还利用了异头O-苄基的选择性氢解，立体选择性格氏反应和Wacker氧化作为获得总合成重要前体的关键步骤。
• WO2006/90376
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Anticoccidial compositions
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：EP0523523B1

  公开（公告）日：1995-05-24
• US4340596A
  申请人：——

  公开号：US4340596A

  公开（公告）日：1982-07-20
• An asymmetric synthesis of febrifugine, halofuginone and their hemiketal isomers
  作者：Shaun Smullen、Paul Evans

  DOI：10.1016/j.tet.2017.07.041

  日期：2017.9

  A new synthesis of both enantiomers of naturally occurring febrifugine (1) and its analogue halofuginone (3) are reported. This robust route relies on an enzymatic kinetic resolution (EKR)-cross metathesis (CM) sequence, performed on allylic alcohol 8. A diastereoselective Lewis acid-mediated cyclisation of resultant enone 6 affords piperidine 12. In relation to its enantiomeric excess, values of 87

  据报道，天然存在的非溴夫定（1）和其类似物卤夫酮（3）的两种对映异构体的新合成。这种鲁棒的路线依赖于在烯丙醇8上进行的酶促动力学拆分（EKR）-交叉复分解（CM）序列。非对映选择性路易斯酸介导的所得烯酮6的环化反应得到哌啶12。关于其对映体过量，对于12的对映体和（-）- 12均获得87和88％ee的值，通过进行两次拆分过程将其增加到98％ee。溴化（以原位为特征）暂时的酒精保护），烷基化和氨基脱保护序列，最终得到目标化合物（+）-和（-）- 1和（+）-和（-）- 3。研究表明，作为铵盐的化合物在化学上是稳定的。但是，由于它们的游离碱，特别是在氯仿中，会发生C-2异构化。该异构化已被合成利用，以提供对映体富集的（+）-异铁贝氟定（2）和异卤夫古酮的两种对映体（14）。