N-[芴甲氧羰基]-4-[[[(4S)-六氢-2,6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酸 | 1253282-31-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[芴甲氧羰基]-4-[[[(4S)-六氢-2,6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酸
• 中文别名: Fmoc-Aph(Hor)-OH
• 英文名称: Fmoc-Aph(Hor)-OH
• 英文别名: Fmoc-L-4-Aph(L-Hor)-OH；(2S)-3-[4-[[(4S)-2,6-dioxo-1,3-diazinane-4-carbonyl]amino]phenyl]-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid
• CAS: 1253282-31-3
• 化学式: C₂₉H₂₆N₄O₇
• 分子量: 542.548
• InChiKey: TYZSMQUWFLKJFB-ZEQRLZLVSA-N

物化性质

• 熔点：
  >222°C (dec.)
• 密度：
  1.412±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶、超声处理）甲醇（微溶、加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  163
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8℃，请置于干燥处并密封保存。

制备方法与用途

应用的化合物 N-[芴甲氧羰基]-4-[[[(4S)-六氢-2,6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酸是一种氨基酸类衍生物，可用作医药中间体。

上下游信息

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  醋酸地加瑞克	degarelix	214766-78-6	C82H103ClN18O16	1632.28

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[芴甲氧羰基]-4-[[[(4S)-六氢-2,6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酸 、 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  AJIPHASE®：一种高效的合成方法，通过Fmoc策略在溶液阶段延伸一锅肽

  摘要：

  我们先前报道了一种有效的肽合成方法AJIPHASE®，该方法包括重复的反应和通过沉淀分离。该方法利用具有长链烷基的锚分子作为C末端的保护基。为了进一步改进该方法，我们开发了一种肽序列的一锅法合成方法，其中合成中间体通过溶剂萃取而不是沉淀法进行分离。在新工艺中使用了支链锚分子，与以前的方法相比，该方法显着提高了长肽的溶解度和操作效率，而以前的方法采用沉淀法进行分离和使用直链脂族基团。这种基于溶剂萃取的策略的另一个先决条件是使用硫代苹果酸和DBU进行Fmoc脱保护，

  DOI：

  10.1002/anie.201702931

文献信息

• Process for the preparation of Degarelix acetate and Degarelix acetate-mannitol premix
  申请人：RK Pharma Solutions LLC

  公开号：US20210094984A1

  公开（公告）日：2021-04-01

  Methods for preparing degarelix acetate are provided that include the steps of providing a suitable resin; deprotecting the resin with a diethylenetriamine solution; reacting sequentially the deprotected resin with different Fmoc protected amino acids ;deprotecting the amino acid in each sequence with a diethylenetriamine solution in a stepwise fashion to yield a degarelix crude compound; and purifying the degarelix crude compound to yield pharmaceutically acceptable degarelix acetate. Methods of preparing degarelix acetate-mannitol premix and the resulting degarelix acetate-mannitol premix are also provided

  提供了制备地加雷利司醋酸盐的方法，包括以下步骤：提供适当的树脂；用二乙二胺溶液去保护树脂；依次用不同的Fmoc保护氨基酸与去保护的树脂反应；以逐步方式用二乙二胺溶液去保护每个序列中的氨基酸，得到地加雷利司粗化合物；并纯化地加雷利司粗化合物，得到药用可接受的地加雷利司醋酸盐。还提供了制备地加雷利司醋酸盐-甘露醇预混物及由此得到的地加雷利司醋酸盐-甘露醇预混物的方法。
• Overcoming Chemical Challenges in the Solid-Phase Synthesis of High-Purity GnRH Antagonist Degarelix. Part 2
  作者：Ivan Guryanov、Andrea Orlandin、Angelo Viola、Barbara Biondi、Fernando Formaggio、Antonio Ricci、Walter Cabri

  DOI：10.1021/acs.oprd.9b00540

  日期：2020.2.21

  to select those which afforded both the rapid Fmoc deprotection during the solid-phase synthesis and the absence of this peculiar rearrangement. Among the bases tested, only tert-butylamine did not affect the peptide molecule and was able to perform fast Fmoc removal. The use of tert-butylamine for the synthesis of Degarelix led to a product with excellent purity and yield without a detectable amount

  在存在碱的情况下，二氢激素（Hor）残基的水解和重排导致乙内酰脲（Hyd）杂质的形成，是制造促性腺激素释放激素拮抗剂Degarelix的主要问题之一。为了找到克服该问题的有效策略，我们进行了有机碱的筛选，以选择在固相合成过程中既能快速进行Fmoc脱保护又能避免这种特殊重排的有机碱。在测试的碱基中，只有叔丁胺不影响肽分子，并且能够快速去除Fmoc。使用叔叔用于合成Degarelix的丁胺可制得纯度和产率极佳的产品，而没有可检测量的乙内酰脲杂质。因此，我们表明叔丁胺可以替代哌啶用于工业规模生产Degarelix或其他含Hor的肽类药物。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR PRODUCTION OF DEGARELIX ACETATE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRODUCTION D'ACÉTATE DE DÉGARÉLIX
  申请人：ALAPARTHI LAKSHMI PRASAD

  公开号：WO2019202613A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  : The present invention relates to improved manufacturing process for preparing Degarelix Acetate using method of deprotection in solid phase peptide synthesis in which the improvement comprises: treating with Pyrrolidine in Dimethylformamide in small volume. Also disclosed is degarelix of high purity prepared by the method of the invention and the use of Fmoc and deprotection with Pyrrolidine in small volume in the synthesis of degarelix.

  本发明涉及一种改进的制备Degarelix Acetate的制造工艺，使用固相肽合成中的去保护方法，其中改进包括：在少量Dimethylformamide中用Pyrrolidine处理。本发明还公开了通过该方法制备的高纯度Degarelix以及在合成Degarelix时使用Fmoc和少量Pyrrolidine去保护的用途。
• An efficient synthesis of deuterium-labeled degarelix acetate, a third-generation gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist
  作者：Yu Huang、Jingshun Chen、Baomin Liu、Hua Wang、Lu Zhang、Zhengbang Chen、Yinsheng Zhang

  DOI：10.1002/jlcr.3567

  日期：2018.4

  Degarelix acetate, a third-generation gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, shows great potential in the treatment of many androgen-related diseases. To support clinical studies of degarelix acetate, deuterium-labeled degarelix is highly desired for use as an internal standard. Using D2O/D3PO4 as a deuterium source, 2-amino-3-(naphthalen-2-yl)propanoic acid was converted to deuterated degarelix acetate in 13 steps and in 14% overall yield.

  醋酸地加瑞克（degarelix acetate）是第三代促性腺激素释放激素受体拮抗剂，在治疗多种雄激素相关疾病方面具有巨大潜力。为了支持醋酸地加瑞克的临床研究，人们迫切希望将氘标记的地加瑞克用作内标。以D2O/D3PO4作为氘源，2-氨基-3-(萘-2-基)丙酸通过13个步骤转化为氘代醋酸地加瑞克，总产率为14%。