N-{[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]甲基}-alpha-甲基-Nalpha-[(4-硝基苯基)氨基甲酰]-L-色氨酰胺 | 204067-01-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-{[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]甲基}-alpha-甲基-Nalpha-[(4-硝基苯基)氨基甲酰]-L-色氨酰胺
• 英文名称: PD 176252
• 英文别名: (S)-3-(1H-indol-3-yl)-N-[1-(5-methoxypyridin-2-yl)cyclohexylmethyl]-2-methyl-2-[3-(4-nitrophenyl)ureido]propionamide；PD-176252；PD176252；(S) 3-(1H-indol-3-yl)-N-[1-(5-methoxy-pyridin-2-yl)-cyclohexylmethyl]-2-methyl-2-[3-(4-nitro-phenyl)-ureido]-propionamide；1H-Indole-3-propanamide, N-((1-(5-methoxy-2-pyridinyl)cyclohexyl)methyl)-alpha-methyl-alpha-((((4-nitrophenyl)amino)carbonyl)amino)-, (alphaS)-；(2S)-3-(1H-indol-3-yl)-N-[[1-(5-methoxypyridin-2-yl)cyclohexyl]methyl]-2-methyl-2-[(4-nitrophenyl)carbamoylamino]propanamide
• CAS: 204067-01-6
• 化学式: C₃₂H₃₆N₆O₅
• 分子量: 584.675
• InChiKey: NNFUWNLENRUDHR-HKBQPEDESA-N

物化性质

• 沸点：
  838.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.297±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在 DMSO 中溶解度为 100 mM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  154
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

PD176252 是一种有效的 BB1 和 BB2 拮抗剂，能够抑制人 BB1 和 BB2 受体及大鼠 BB1 和 BB2 受体的活性。其 Ki 值分别为 0.17 nM、1 nM、0.66 nM 和 16 nM；同时它也是 FPR1/FPR2 激动剂，在 HL-60 细胞中的 EC50 值分别是 0.31 μM 和 0.66 μM。

靶点

• Ki: 0.17 nM (Human BB1 受体), 0.66 nM (Rat BB1 受体), 1 nM (Human BB2 受体), 16 nM (Rat BB2 受体)
• EC50: 0.31 μM (FPR1), 0.66 μM (FPR2)

体外研究

PD176252 是一种对神经肽 B（BB1）和胃泌素释放肽（BB2）受体具有高选择性的拮抗剂。其 Ki 值分别为 0.17 nM 和 1 nM，分别作用于人类 BB1 受体和 BB2 受体；在大鼠中，Ki 值为 0.66 nM 和 16 nM。

PD176252 能抑制 CHO 细胞中神经肽 B 或 C 所诱导的酸化反应，其 appKb 分别为 4.0 nM 和 13 nM，并且能阻断 BB1 和 BB2 受体在 CHO 细胞中的 bombesin 引起的钙离子增加，其 appKb 分别为 2.3 nM 和 36 nM。此外，PD176252 对 N-形式肽受体 1/2 (FPR1/FPR2) 具有激动作用，在 HL-60 细胞中的 EC50 值分别为 0.31 μM 和 0.66 μM。

此外，PD176252 能显著抑制 NCI-H345 或 H1299 细胞的生长，其 IC50 分别为 7 μM 和 5 μM。在 1 nM 的浓度下，它几乎不抑制特定的 125I-胃泌素释放肽与 NCI-H345 细胞的结合；但在 1000 nM 时，几乎所有结合都被抑制，其 IC50 为 30 nM。在 10、30 μM 浓度下，它显著抑制了 NCI-H345 或 H1299 细胞的生长。

体内研究

PD176252 (1, 10 μg, p.o.) 能强力抑制裸鼠中 NCI-H1299 显性肿瘤的增殖。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  Alpha-甲基-DL-色氨酸 在 N-甲基吗啉 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 N-{[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]甲基}-alpha-甲基-Nalpha-[(4-硝基苯基)氨基甲酰]-L-色氨酰胺
  参考文献：
  名称：

  Structure-activity relationship study towards non-peptidic positron emission tomography (PET) radiotracer for gastrin releasing peptide receptors: Development of [18F] (S)-3-(1H-indol-3-yl)-N-[1-[5-(2-fluoroethoxy)pyridin-2-yl]cyclohexylmethyl]-2-methyl-2-[3-(4-nitrophenyl)ureido]propionamide

  摘要：

  Gastrin-releasing peptide receptors (GRP-Rs, also known as bombesin 2 receptors) are overexpressed in a variety of human cancers, including prostate cancer, and therefore they represent a promising target for in vivo imaging of tumors using positron emission tomography (PET). Structural modifications of the nonpeptidic GRP-R antagonist PD-176252 ((S)-1a) led to the identification of the fluorinated analog (S)-3(1H-indol-3-yl)-N-[1-[5-(2-fluoroethoxy) pyridin-2-yl] cyclohexylmethyl]-2-methyl-2-[3-(4-nitrophenyl) ureido] propionamide ((S)-1m) that showed high affinity and antagonistic properties for GRP-R. This antagonist was stable in rat plasma and towards microsomal oxidative metabolism in vitro. (S)-1m was successfully radiolabeled with fluorine-18 through a conventional radiochemistry procedure. [F-18] (S)-1m showed high affinity and displaceable interaction for GRP-Rs in PC3 cells in vitro. (C) 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.10.031

文献信息

• Treatment of sexual dysfunction
  申请人：——

  公开号：US20020169101A1

  公开（公告）日：2002-11-14

  Bombesin receptor antagonists have been found to be useful in the treatment of sexual dysfunction in both males and females. They may be selective BB1 antagonists or mixed BB1/BB2 antagonists. Combinations are disclosed of bombesin receptor antagonists with a range of other active compounds, for example PDE5 inhibitors, NEP inhibitors and lasofoxifene.

  Bombesin受体拮抗剂已被发现在男性和女性的性功能障碍治疗中非常有用。它们可以是选择性BB1拮抗剂或混合BB1 / BB2拮抗剂。揭示了与一系列其他活性化合物的Bombesin受体拮抗剂的组合，例如PDE5抑制剂，NEP抑制剂和lasofoxifene。
• Selective dopamin d3 receptor agonists for the treatment of sexual dysfunction
  申请人：Van der Graaf Hadewijn Pieter

  公开号：US20060052435A1

  公开（公告）日：2006-03-09

  The use of a composition comprising a selective dopamine D3 receptor agonist, wherein said dopamine D3 receptor agonist is at least about 15-times more functionally selective for a dopamine D3 receptor as compared with a dopamine D2 receptor when measured using the same functional assay, in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of sexual dysfunction.

  使用包含选择性多巴胺D3受体激动剂的组合物，其中所述的多巴胺D3受体激动剂在使用相同的功能测定时，与多巴胺D2受体相比至少具有15倍的功能选择性，在制备治疗和/或预防性功能障碍的药物时使用。
• THERAPEUTIC AGENT FOR IRRITABLE BOWEL SYNDROME
  申请人：Yamano Mayumi

  公开号：US20090093415A1

  公开（公告）日：2009-04-09

  [Problem]To provide a therapeutic agent for irritable bowel syndrome (IBS), which is excellent in efficacy and safety. [Means for Resolution]It was shown that the bombesin 2 (BB2) receptor antagonists typified by RC-3095 are therapeutic agents for irritable bowel syndrome (IBS), which show excellent efficacy in both of an abdominal symptom and bowel movement disorder. Thus, according to the present invention, it became possible to provide a therapeutic agent for irritable bowel syndrome (IBS) which comprises, as an active ingredient, a bombesin 2 (BB2) receptor antagonist exerting an excellent efficacy in both an abdominal symptom and bowel movement disorder.

  [问题] 提供一种治疗肠易激综合症（IBS）的治疗剂，其疗效和安全性均优秀。 [解决方法] 证明以RC-3095为代表的炸弹素2（BB2）受体拮抗剂是治疗肠易激综合症（IBS）的治疗剂，其在腹部症状和肠道运动障碍方面均表现出优异的疗效。因此，根据本发明，可以提供一种治疗肠易激综合症（IBS）的治疗剂，其包含作为活性成分的炸弹素2（BB2）受体拮抗剂，在腹部症状和肠道运动障碍方面表现出优异的疗效。
• Treatment of male sexual dysfunction
  申请人：——

  公开号：US20030119714A1

  公开（公告）日：2003-06-26

  The use of an inhibitor of a neuropeptide Y (NPY), preferably of a NPY Y1 receptor, which inhibitor is selective for an NPY or NPY Y1 receptor associated with male genitalia, in the preparation/manufacture of a medicament for the treatment or prevention of male erectile dysfunction (MED).

  在制备治疗或预防男性勃起功能障碍（MED）的药物时，使用神经肽 Y（NPY）的抑制剂，最好是 NPY Y1 受体的抑制剂，该抑制剂对与男性生殖器相关的 NPY 或 NPY Y1 受体具有选择性。
• TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION WITH BOMBESIN RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Warner-Lambert Company LLC

  公开号：EP1333824B1

  公开（公告）日：2005-09-07