N-丁基-3-(2-氯-4-硝基苯基亚肼基)-1-氰基-2-甲基丙-1-烯-1,3-二甲酰亚胺 | 173326-37-9

• 物质功能分类: 生物 - 生物化学试剂 - 拮抗剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-丁基-3-(2-氯-4-硝基苯基亚肼基)-1-氰基-2-甲基丙-1-烯-1,3-二甲酰亚胺
• 英文名称: BQ-788 free acid
• 英文别名: (2R)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,6S)-2,6-dimethylpiperidine-1-carbonyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-3-(1-methoxycarbonylindol-3-yl)propanoyl]amino]hexanoic acid
• CAS: 173326-37-9；156161-89-6
• 化学式: C₃₄H₅₁N₅O₇
• 分子量: 641.8
• InChiKey: LPAHKJMGDSJDRG-DJYQTOCQSA-N

物化性质

• 溶解度：
  在乙腈中的溶解度：0.3 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  159
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

BQ-788 sodium salt 是一种有效且选择性的 ETB 受体拮抗剂。在人类 Girrardi 心脏细胞中，其抑制 ET-1 与 ETB 受体结合的 IC50 值为 1.2 nM。

靶点

• IC50: 1.2 nM (ETB)

体外研究

BQ-788 显著且竞争性地抑制了在人类 Girrardi 心脏细胞中标记的 ET-1 结合到 ETB 受体上的过程，IC50 值为 1.2 nM。然而，在人类神经母细胞瘤细胞系 SK-N-MC 细胞中，它对 ETA 受体的结合抑制作用较弱（IC50, 1300 nM）。BQ-788 在 10 μM 浓度下没有激动剂活性，并且竞争性地抑制了由 ETB 选择性激动剂引起的血管收缩 (pA2, 8.4)。此外，BQ-788 还抑制多种 ET-1 的生物活性，包括支气管收缩、细胞增殖以及清除灌流的 ET-1。

体内研究

在清醒大鼠中，3 mg/kg/h IV 剂量的 BQ-788 完全阻断了由 ET-1 或 sarafotoxin6c (0.5 nmol/kg, IV) 引起的 ETB 受体介导的降压反应，但未影响升压反应。此外，BQ-788 显著提高了血液中 ET-1 的浓度，这被认为是体内潜在的 ETB 受体阻断的指标。在 Dahl 盐敏感性高血压 (DS) 大鼠中，3 mg/kg/h IV 剂量的 BQ-788 使血压升高约 20 mm Hg。据报道，BQ-788 还抑制了 ET-1 引起的支气管收缩、肿瘤生长和内毒素诱导的器官衰竭。BQ-788 (3 mg/kg) 导致 ET-1 剂量反应曲线左移八倍，表明 ETB 扩张受体有显著参与。

此外，在小鼠足底注射 30 nmol BQ-788 可减少机械痛觉过敏（47% 和 42%）、热痛觉过敏（68% 和 76%）、水肿（50% 和 30%）以及嗜中性粒细胞活性（64% 和 32%），并表现出明显的疼痛样行为。另外，足底注射 clazosenTAn 或 BQ-788 还减少了脊髓和外周的超氧阴离子生成（分别减少 45% 和 41%，以及 47% 和 47%）和脂质过氧化（分别减少 33% 和 54%，及 47% 和 47%）。

文献信息

• [EN] MODULATORS OF THE G PROTEIN-COUPLED MAS RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS POUR LE RÉCEPTEUR MAS COUPLÉ À LA PROTÉINE G ET TRAITEMENT DES TROUBLES QUI Y SONT APPARENTÉS
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2013070657A1

  公开（公告）日：2013-05-16

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof that are useful in methods of treatment and alleviation of diseases and disorders of the heart, brain, kidney, immune, and reproductive system resulting from ischemia, or reperfusion subsequent to ischemia, and any downstream complication(s) related thereto. The present invention further relates to methods of treatment and alleviation of diseases and disorders of the vasculature resulting from vasoconstriction or hypertension and any downstream complication(s) resulting from elevated blood pressure and/or reduced tissue perfusion.

  本发明涉及式（I）化合物及其药用可接受的盐、溶剂和水合物，这些化合物在治疗和缓解由缺血引起的心脏、脑、肾脏、免疫系统和生殖系统的疾病和紊乱方面具有用处，或者在缺血后再灌注引起的疾病和障碍，以及与之相关的任何下游并发症。本发明还涉及治疗和缓解由血管收缩或高血压引起的血管疾病和障碍的方法，以及由高血压和/或组织灌注减少引起的任何下游并发症。
• MODULATORS OF THE G PROTEIN-COUPLED MAS RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
  申请人：ARENA PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20140309192A1

  公开（公告）日：2014-10-16

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof: that are useful in methods of treatment and alleviation of diseases and disorders of the heart, brain, kidney, immune, and reproductive system resulting from ischemia, or reperfusion subsequent to ischemia, and any downstream complication(s) related thereto. The present invention further relates to methods of treatment and alleviation of diseases and disorders of the vasculature resulting from vasoconstriction or hypertension and any downstream complication(s) resulting from elevated blood pressure and/or reduced tissue perfusion.

  本发明涉及公式（I）的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，这些化合物对于治疗和缓解由缺血引起的心脏、脑、肾脏、免疫和生殖系统的疾病和障碍以及缺血后再灌注及其相关的任何下游并发症具有用处。本发明还涉及治疗和缓解由血管收缩或高血压引起的血管病变及由升高的血压和/或组织灌注减少引起的任何下游并发症的方法。
• Compositions and methods for treating cancers associated with ETBR activation
  申请人：ENB Therapeutics, Inc.

  公开号：US10695400B2

  公开（公告）日：2020-06-30

  The description provides compositions and methods for treating ETBR-related cancer. In certain aspects, the description provides a delivery system for the controlled, systemic release of at least one of ETBR antagonists, caspase-8 inhibitors, or a combination thereof, optionally including an ETAR antagonist, an anti-PD-1 antibody, a bRAF inhibitor, niacinamide or a combination thereof. The compositions described are useful for the treatment of certain cancers, including, e.g., breast cancer, malignant melanoma, squamous cell carcinoma, glioblastoma, as well as others. In addition, the description provides a delivery system for the controlled release of at least one of ETBR antagonists, caspase-8 inhibitors or a combination thereof, optionally including at least one of an ETAR antagonist, an anti-PD-1 antibody, a bRAF inhibitor, niacinamide, or a combination thereof, to the central nervous system that are useful for treating cancers that have spread to the brain.

  描述提供了治疗 ETBR 相关癌症的组合物和方法。在某些方面，本发明提供了一种递送系统，用于控制、全身性释放ETBR拮抗剂、caspase-8抑制剂或其组合中的至少一种，可选地包括ETAR拮抗剂、抗PD-1抗体、bRAF抑制剂、烟酰胺或其组合。所述组合物可用于治疗某些癌症，包括乳腺癌、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤等。此外，描述还提供了一种向中枢神经系统控制释放至少一种ETBR拮抗剂、caspase-8抑制剂或其组合的递送系统，可选地包括至少一种ETAR拮抗剂、抗PD-1抗体、bRAF抑制剂、烟酰胺或其组合，该系统对治疗扩散到大脑的癌症有用。
• Methods and compositions for treatment of endothelin B receptor expressing tumors
  申请人：ENB Therapeutics, Inc.

  公开号：US11338014B2

  公开（公告）日：2022-05-24

  The description provides compositions and methods for treating ETBR-related cancer. In certain aspects, the description provides a delivery system for the controlled, systemic release of at least one of ETBR antagonists, caspase-8 inhibitors, or a combination thereof, optionally including an ETAR antagonist, an anti-PD-1 antibody, a bRAF inhibitor, niacinamide or a combination thereof. The compositions described are useful for the treatment of certain cancers, including, e.g., breast cancer, malignant melanoma, squamous cell carcinoma, glioblastoma, as well as others. In addition, the description provides a delivery system for the controlled release of at least one of ETBR antagonists, caspase-8 inhibitors or a combination thereof, optionally including at least one of an ETAR antagonist, an anti-PD-1 antibody, a bRAF inhibitor, niacinamide, or a combination thereof, to the central nervous system that are useful for treating cancers that have spread to the brain.

  描述提供了治疗 ETBR 相关癌症的组合物和方法。在某些方面，本发明提供了一种递送系统，用于控制、全身性释放ETBR拮抗剂、caspase-8抑制剂或其组合中的至少一种，可选地包括ETAR拮抗剂、抗PD-1抗体、bRAF抑制剂、烟酰胺或其组合。所述组合物可用于治疗某些癌症，包括乳腺癌、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤等。此外，描述还提供了一种向中枢神经系统控制释放至少一种ETBR拮抗剂、caspase-8抑制剂或其组合的递送系统，可选地包括至少一种ETAR拮抗剂、抗PD-1抗体、bRAF抑制剂、烟酰胺或其组合，该系统对治疗扩散到大脑的癌症有用。
• ETBR ANTAGONIST COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND USES
  申请人：ENB Therapeutics, Inc.

  公开号：EP3746110A1

  公开（公告）日：2020-12-09