Diphenyl Ether Derivatives as Novel GPR120 Agonists for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus
作者:Xuekun Wang、Shiting Wei、Min Wang、Yao Xu、Weidi Hu、Mingyue Niu、Shiben Wang、Kang Lei、Lusha Ji、Renmin Liu、Guoxia Ji
DOI:10.1002/cbdv.202200814
日期:2023.1
Diabetes mellitus (DM) is a serious disease affecting human health. Numerous attempts have been made to develop safe and effective new antidiabetic drugs. Recently, a series of G protein-coupled receptors for free fatty acids (FFAs) have been described and characterized, and small molecule agonists and antagonists of these receptors show considerable promise for managing diabetes and related complications
糖尿病(DM)是一种严重影响人类健康的疾病。已经进行了许多尝试来开发安全有效的新型抗糖尿病药物。最近,描述和表征了一系列游离脂肪酸 (FFA) 的 G 蛋白偶联受体,这些受体的小分子激动剂和拮抗剂显示出治疗糖尿病和相关并发症的巨大希望。FFA激活的GPR120可刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放,从而增强胰腺β细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GPR120 是治疗 2 型糖尿病 (T2DM) 的一个有希望的靶点。在此,我们基于 TUG-891 的结构设计并合成了一系列新型 GPR120 激动剂,这是第一个有效的选择性 GPR120 激动剂。在设计的化合物中,18 f在体外表现出优异的GPR120激活活性和对GPR40的高选择性。化合物18f剂量依赖性地改善了正常小鼠的葡萄糖耐量,并且在高剂量下未观察到低血糖副作用。此外,化合物18 f增加了胰岛素释放,并在饮食诱导的肥胖小鼠中显示出良好的抗糖尿病作用。分子模拟表明化合物18