4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸 | 410528-02-8

• 物质功能分类: 生物 - 细胞培养 - 添加剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸
• 中文别名: 帕罗伐汀
• 英文名称: Palovarotene
• 英文别名: (E)-4-(2-{3-[(1H-pyrazole-1-yl)methyl]-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl}vinyl)benzoic acid；4-[(E)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(pyrazol-1-ylmethyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid
• CAS: 410528-02-8
• 化学式: C₂₇H₃₀N₂O₂
• 分子量: 414.547
• InChiKey: YTFHCXIPDIHOIA-DHZHZOJOSA-N

物化性质

• 熔点：
  249-252°C
• 沸点：
  592.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.11
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、乙酸乙酯（微溶、加热）、甲醇（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.8
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

帕洛伐罗特烯通过CYP3A4进行广泛代谢，其次是通过CYP2C8和CYP2C19。在血浆中观察到了五种代谢物：M1（6,7-二羟基）、M2（6-羟基）、M3（7-羟基）、M4a（6-酮基）和M4b（7-酮基）。口服帕洛伐罗特烯后，母药及其四种主要代谢物（M2、M3、M4a和M4b）大约占总血浆暴露的40%。帕洛伐罗特烯的代谢物功能上不活跃，其中M3和M4b分别携带其母化合物活性的1.7%和4.2%。

Palovarotene undergoes extensive metabolism by CYP3A4 and, to a lesser extent, CYP2C8 and CYP2C19. Five metabolites have been observed in plasma: M1 (6,7-dihydroxy), M2 (6-hydroxy), M3 (7-hydroxy), M4a (6-oxo), and M4b (7-oxo). Following oral administration of palovarotene, the parent drug and its four main metabolites (M2, M3, M4a, and M4b) account for approximately 40% of total plasma exposure. The metabolites of palovarotene are functionally inactive, with M3 and M4b carrying 1.7% and 4.2% of the activity of their parent compound, respectively.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

帕洛伐罗泰恩在体外有99%的蛋白结合率，尽管具体结合的蛋白质尚不清楚。

Palovarotene is 99% protein-bound _in vitro_, although the specific proteins to which it binds are unclear.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在健康成年受试者中，每天一次口服20毫克后，中位达峰时间（Tmax）为4.6小时，平均峰浓度（Cmax）为140 ng/mL，平均药时曲线下面积（AUC(0-τ)）为942 ng*hr/mL。在稳态时，帕洛伐龙（palovarotene）的平均谷浓度为3.5 ng/mL。与高脂肪、高热量餐同服帕洛伐龙，与空腹条件下给药相比，AUC大约增加了40%，Cmax大约增加了16%，Tmax延迟了大约2小时。

Following oral administration of 20mg once daily in healthy adult subjects, the median Tmax was 4.6 hours, the mean Cmax was 140 ng/mL, and the mean AUC(0-τ) was 942 ng*hr/mL. At steady-state, the mean trough concentration of palovarotene was 3.5 ng/mL. The administration of palovarotene with a high-fat, high-calorie meal resulted in an approximate 40% increase in AUC, an approximate 16% increase in Cmax, and a delay in Tmax by approximately 2 hours when compared to its administration under fasting conditions.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在健康受试者中给予1毫克放射性标记的帕洛伐龙坦剂量后，大约97.1%的给药放射性在粪便中回收，仅在尿液中回收了3.2%。

Following the administration of a 1mg radiolabeled dose of palovarotene in healthy subjects, approximately 97.1% of the administered radioactivity was recovered in the feces, with only 3.2% recovered in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态下帕洛伐罗滕的平均表观分布体积为319升。

The mean apparent volume of distribution of palovarotene at steady-state is 319 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

帕洛伐罗亭的表观总体清除率大约为19.9升/小时。

The apparent total body clearance of palovarotene is approximately 19.9 L/h.

来源:DrugBank

制备方法与用途

生物活性

Palovarotene 是一种RAR-γ (核视网膜酸受体γ) 激动剂。

靶点

RAR-γ

体内研究

Palovarotene 抑制创伤后的软骨生成和成骨作用，并减轻了创伤诱导的异位骨形成。在小鼠中，Palovarotene 口服给药14天（每日1 mg/kg），从术后第1天或第5天开始，直至术后84天监测伤口愈合、脱痂及相关过程。与对照组相比，无论治疗何时开始以及是否伴有感染，Palovarotene 均可显著减少异位骨形成达50%至60%。

在Acvr1 cR206H/+ 小鼠中，从受伤第一天起，一半的小鼠每天通过灌胃给予Palovaroteren治疗14天，另一半接受对照组处理。在第14天使用mCT和3D图像重建进行分析显示，对照组的靶腿形成大量异位骨组织，而接受Palovaroten治疗的小鼠中，基于骨体积/总体积定量，异位骨形成的减少超过80%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸 在 tris(bipyridine)ruthenium(II) dichloride hexahydrate 作用下， 以 氘代二甲亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 palvarotene
  参考文献：
  名称：

  通过光催化异构化对治疗剂进行光化学控制

  摘要：

  使用 Ru(bpy) 3 Cl 2光催化剂，可以实现一系列基于烯烃核心的药物的快速反式到顺式异构化。其中包括康布他汀 A-4 (CA-4)，一种肿瘤学临床候选药物和白藜芦醇衍生物，允许它们在纤维素活化中具有选择性。这为未经修饰的药剂的快速原位激活提供了一个新平台。

  DOI：

  10.1002/anie.202203390
• 作为产物：
  描述：

  methyl 4-[(E)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(pyrazol-1-ylmethyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate 以97的产率得到4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  Retinoid compounds (I)

  摘要：

  当前发明提供了新型视黄醇类化合物及其合成方法，治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤疾病的方法，以及适用于治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤疾病的药物组合物。

  公开号：

  US06777418B2

文献信息

• Retinoid compounds (I)
  申请人：——

  公开号：US20020082265A1

  公开（公告）日：2002-06-27

  The current invention provide novel retinoid compounds and methods for their synthesis, methods of treating or preventing emphysema, cancer and dermatological disorders and pharmaceutical compositions suitable for the treatment or prevention of emphysema, cancer and dermatological disorders.

  当前的发明提供了新颖的视黄醇类化合物及其合成方法，治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤病的方法，以及适用于治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤病的药物组合物。
• Process for preparing retinoid compounds
  申请人：Martin Michael

  公开号：US20070232810A1

  公开（公告）日：2007-10-04

  The application claims a process for the preparation of a RAR modulator according to formula Ia or Ib comprising to sequential Heck couplings steps to elaborated the disubstituted olefin.

  该应用声明一种根据公式Ia或Ib制备RAR调节剂的方法，包括通过顺序的Heck偶联步骤来详细描述二取代烯烃。
• HARRINGTONINES SALTS, IN PARTICULAR RETINOATES, THEIR PROCESS OF PREPARATION AND THEIR USES IN THE TREATMENT OF LEUKEMIAS, CANCERS, AUTOIMMUNE, SKIN, ALZHEIMER'S AND INFLAMMATORY BOWEL DISEASES AND VIRAL INFECTIONS, COMBINED WITH MYELOPOIESIS STIMULATING AGENTS
  申请人：Robin, Jean-Pierre

  公开号：EP3763715A1

  公开（公告）日：2021-01-13

  The present invention relates to salt of the following formula (I): Another object of the invention is a method for preventing or treating diseases selected among cancer, leukemias, lymphomas, myelodysplastic syndrome, autoimmune diseases, skin diseases, neurological diseases such as Alzheimer's disease, inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease, and viral infections including papillomavirus comprising administering to a patient in need thereof an effective dose of the salt of formula (I) or a pharmaceutical composition comprising thereof. The present invention also relates to a method of preparation of the salt of formula (I).

  本发明涉及以下式(I)的盐： 另一个本发明的目的是提供一种用于预防或治疗所选疾病的方法，所选疾病包括癌症、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、自身免疫性疾病、皮肤病、神经系统疾病如阿尔茨海默病、炎症性肠病如克罗恩病，以及包括乳头状瘤病毒在内的病毒感染，其包括向需要该盐的患者施用公式(I)的盐或包含其的药物组合物的有效剂量。 本发明还涉及制备公式(I)的盐的方法。
• Retinoids for the treatment of emphysema
  申请人：F. Hoffmann-La Roche AG

  公开号：EP1935869A1

  公开（公告）日：2008-06-25

  The current invention provides novel retinoid compounds and methods for their synthesis, the use of such compounds for the preparation of medicaments for treating or preventing emphysema, cancer and dermatological disorders, methods for such deseases and pharmaceutical compositions suitable for the treatment or prevention of emphysema, cancer and dermatological disorders.

  本发明提供了新型维甲酸化合物及其合成方法，利用此类化合物制备治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤病的药物，以及治疗此类疾病的方法和适用于治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤病的药物组合物。
• THERAPEUTIC AGENT FOR KERATOCONJUNCTIVE DISORDERS
  申请人：Yamaguchi University

  公开号：EP2918290A1

  公开（公告）日：2015-09-16

  The present invention addresses the problem of providing a novel therapeutic agent for keratoconjunctive disorders. As a means for solving the problem, a therapeutic agent for keratoconjunctive disorders which contains a RARγ agonist as an active ingredient is provided. The therapeutic agent exhibits an excellent ameliorating effect in a keratoconjunctive disorder model, and is therefore useful as a therapeutic agent for keratoconjunctive disorders such as corneal ulcer, corneal epithelial abrasion, keratitis, dry eye, conjunctivitis, chronic superficial keratitis, corneal erosion, persistent corneal disorders, superficial punctate keratopathy, corneal epithelial defects, conjunctival epithelial defects, keratoconjunctivitis sicca, superior limbic keratoconjunctivitis, filamentary keratoconjunctivitis, infectious keratitis, noninfectious keratitis, infectious conjunctivitis and noninfectious conjunctivitis. The therapeutic agent is also useful as a therapeutic agent for corneal scarring and conjunctival scarring both associated with keratoconjunctive disorders.

  本发明要解决的问题是提供一种新型的角结膜病治疗剂。作为解决问题的一种方法，本发明提供了一种角膜结膜病治疗剂，其活性成分中含有一种 RARγ 激动剂。该治疗剂在角膜结膜疾病模型中表现出极佳的改善效果，因此可用作角膜结膜疾病的治疗剂，如角膜溃疡、角膜上皮擦伤、角膜炎、干眼症、结膜炎、慢性浅表角膜炎、角膜糜烂、持续性角膜病变、浅表点状角膜病、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、固执性角膜结膜炎、上肢角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性结膜炎和非感染性结膜炎。这种治疗剂还可用于治疗与角结膜炎相关的角膜瘢痕和结膜瘢痕。