N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylamino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide | 1422682-30-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylamino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
• CAS: 1422682-30-1
• 化学式: C₃₄H₄₀Cl₂N₁₀O₄
• 分子量: 723.662
• InChiKey: QAYRNLSMECGJNB-VMPREFPWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  205
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  [4-(4-Chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanamine 、 (1-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-carbonyl)-L-arginyl-L-leucine 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 生成 N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylamino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  通过 REPLACE 介导的片段组装优化非 ATP 竞争性 CDK/细胞周期蛋白凹槽抑制剂

  摘要：

  药物发现的一个主要挑战是开发和改进靶向蛋白质-蛋白质相互作用的方法。用于生成蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的 REPLACE（通过计算富集替代部分配体替代物）策略的进一步示例表明，它可用于优化关键决定因素的片段替代物，以有效的方式将它们组合起来，并已实现用于靶向细胞周期蛋白调节亚基上的细胞周期蛋白依赖性激酶 2 (CDK2) 底物募集位点的化合物。取代关键电荷-电荷相互作用的苯基杂环等排体为结合细胞周期蛋白凹槽提供了新的结构见解。特别是，这些结果揭示了在 N 端加帽肽的晶体结构中观察到的 H 键的关键贡献。此外，通过环取代探测了模拟二肽相互作用的双（芳基）醚 C 端封端基团的构效关系，从而增加了与主要疏水口袋的互补性。该研究进一步验证了 REPLACE 作为将肽类化合物转化为药学相关性更强的化合物的有效策略。

  DOI：

  10.1021/jm3013882

文献信息

• Optimization of Non-ATP Competitive CDK/Cyclin Groove Inhibitors through REPLACE-Mediated Fragment Assembly
  作者：Shu Liu、Padmavathy Nandha Premnath、Joshua K. Bolger、Tracy L. Perkins、Lindsay O. Kirkland、George Kontopidis、Campbell McInnes

  DOI：10.1021/jm3013882

  日期：2013.2.28

  crystal structures of N-terminally capped peptides. Furthermore, the structure–activity relationship of a bis(aryl) ether C-terminal capping group mimicking dipeptide interactions was probed through ring substitutions, allowing increased complementarity with the primary hydrophobic pocket. This study further validates REPLACE as an effective strategy for converting peptidic compounds to more pharmaceutically

  药物发现的一个主要挑战是开发和改进靶向蛋白质-蛋白质相互作用的方法。用于生成蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的 REPLACE（通过计算富集替代部分配体替代物）策略的进一步示例表明，它可用于优化关键决定因素的片段替代物，以有效的方式将它们组合起来，并已实现用于靶向细胞周期蛋白调节亚基上的细胞周期蛋白依赖性激酶 2 (CDK2) 底物募集位点的化合物。取代关键电荷-电荷相互作用的苯基杂环等排体为结合细胞周期蛋白凹槽提供了新的结构见解。特别是，这些结果揭示了在 N 端加帽肽的晶体结构中观察到的 H 键的关键贡献。此外，通过环取代探测了模拟二肽相互作用的双（芳基）醚 C 端封端基团的构效关系，从而增加了与主要疏水口袋的互补性。该研究进一步验证了 REPLACE 作为将肽类化合物转化为药学相关性更强的化合物的有效策略。