methyl 6-[3-[(2R,3R,4R,5R)-6-(4-amino-2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexoxy]-5-fluorophenyl]pyridine-3-carboxylate | 1417792-40-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: methyl 6-[3-[(2R,3R,4R,5R)-6-(4-amino-2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexoxy]-5-fluorophenyl]pyridine-3-carboxylate
• CAS: 1417792-40-5
• 化学式: C₂₆H₂₈ClFN₂O₉
• 分子量: 566.968
• InChiKey: FZADGJLSWIKPQC-OVSMBABESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  174
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 6-[3-[(2R,3R,4R,5R)-6-(4-amino-2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexoxy]-5-fluorophenyl]pyridine-3-carboxylate 在 水 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 0.24h， 生成 1-O-[3-(5-Carboxypyridin-2-Yl)-5-Fluorophenyl]-6-O-[4-({[(5-Carboxypyridin-2-Yl)sulfanyl]acetyl}amino)-2-Chloro-5-Methoxyphenyl]-D-Mannitol
  参考文献：
  名称：

  片段的生长和连接导致新型纳摩尔乳酸脱氢酶抑制剂。

  摘要：

  乳酸脱氢酶A（LDH-A）催化糖酵解途径中乳酸和丙酮酸的相互转化。癌细胞严重依赖于糖酵解而不是氧化磷酸化来生成ATP，这种现象被称为Warburg效应。因此，对于潜在的癌症治疗而言，小分子对LDH-A的抑制作用是令人关注的。我们描述了通过基于片段的药物发现对LDH-A抑制剂的鉴定和优化。我们应用了基于配体的NMR筛选来鉴定与LDH-A结合的低亲和力片段。解离常数（K d）和酶抑制（IC 50分别通过表面等离振子共振（SPR）和酶法测定片段命中率。通过X射线晶体学研究所选片段的结合模式。片段的生长和连接，然后进行化学优化，产生了纳摩尔浓度的LDH-A抑制剂，该抑制剂表现出与LDH-A的化学计量结合。选择的分子抑制细胞中乳酸的产生，表明癌细胞系中靶标特异性抑制。

  DOI：

  10.1021/jm3014844
• 作为产物：
  描述：

  methyl 6-[3-[[(4R,5S)-5-[(4S,5R)-5-[(2-chloro-5-methoxy-4-nitrophenoxy)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-5-fluorophenyl]pyridine-3-carboxylate 在 氯化铵 、 锌 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 methyl 6-[3-[(2R,3R,4R,5R)-6-(4-amino-2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexoxy]-5-fluorophenyl]pyridine-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  片段的生长和连接导致新型纳摩尔乳酸脱氢酶抑制剂。

  摘要：

  乳酸脱氢酶A（LDH-A）催化糖酵解途径中乳酸和丙酮酸的相互转化。癌细胞严重依赖于糖酵解而不是氧化磷酸化来生成ATP，这种现象被称为Warburg效应。因此，对于潜在的癌症治疗而言，小分子对LDH-A的抑制作用是令人关注的。我们描述了通过基于片段的药物发现对LDH-A抑制剂的鉴定和优化。我们应用了基于配体的NMR筛选来鉴定与LDH-A结合的低亲和力片段。解离常数（K d）和酶抑制（IC 50分别通过表面等离振子共振（SPR）和酶法测定片段命中率。通过X射线晶体学研究所选片段的结合模式。片段的生长和连接，然后进行化学优化，产生了纳摩尔浓度的LDH-A抑制剂，该抑制剂表现出与LDH-A的化学计量结合。选择的分子抑制细胞中乳酸的产生，表明癌细胞系中靶标特异性抑制。

  DOI：

  10.1021/jm3014844

文献信息

• Fragment Growing and Linking Lead to Novel Nanomolar Lactate Dehydrogenase Inhibitors
  作者：Anna Kohlmann、Stephan G. Zech、Feng Li、Tianjun Zhou、Rachel M. Squillace、Lois Commodore、Matthew T. Greenfield、Xiaohui Lu、David P. Miller、Wei-Sheng Huang、Jiwei Qi、R. Mathew Thomas、Yihan Wang、Sen Zhang、Rory Dodd、Shuangying Liu、Rongsong Xu、Yongjin Xu、Juan J. Miret、Victor Rivera、Tim Clackson、William C. Shakespeare、Xiaotian Zhu、David C. Dalgarno

  DOI：10.1021/jm3014844

  日期：2013.2.14

  LDH-A inhibitors by fragment-based drug discovery. We applied ligand based NMR screening to identify low affinity fragments binding to LDH-A. The dissociation constants (Kd) and enzyme inhibition (IC50) of fragment hits were measured by surface plasmon resonance (SPR) and enzyme assays, respectively. The binding modes of selected fragments were investigated by X-ray crystallography. Fragment growing

  乳酸脱氢酶A（LDH-A）催化糖酵解途径中乳酸和丙酮酸的相互转化。癌细胞严重依赖于糖酵解而不是氧化磷酸化来生成ATP，这种现象被称为Warburg效应。因此，对于潜在的癌症治疗而言，小分子对LDH-A的抑制作用是令人关注的。我们描述了通过基于片段的药物发现对LDH-A抑制剂的鉴定和优化。我们应用了基于配体的NMR筛选来鉴定与LDH-A结合的低亲和力片段。解离常数（K d）和酶抑制（IC 50分别通过表面等离振子共振（SPR）和酶法测定片段命中率。通过X射线晶体学研究所选片段的结合模式。片段的生长和连接，然后进行化学优化，产生了纳摩尔浓度的LDH-A抑制剂，该抑制剂表现出与LDH-A的化学计量结合。选择的分子抑制细胞中乳酸的产生，表明癌细胞系中靶标特异性抑制。