2-[2-bromomethyl-3-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)phenyl]-6-tert-butyl-8-fluoro-2H-phthalazin-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 2-[2-bromomethyl-3-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)phenyl]-6-tert-butyl-8-fluoro-2H-phthalazin-1-one
• 英文别名: 2-(2-(bromomethyl)-3-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)phenyl)-6-tertbutyl-8-fluorophthalazin-1(2H)-one；2-(2-(bromomethyl)-3-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)phenyl)-6-tert-butyl-8-fluorophthalazin-1(2H)-one；2-[2-(bromomethyl)-3-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)phenyl]-6-tert-butyl-8-fluorophthalazin-1-one
• 化学式: C₂₆H₂₅BrFN₃O₂
• 分子量: 510.406
• InChiKey: ISARXMAVSJDBPJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  54.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[2-bromomethyl-3-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)phenyl]-6-tert-butyl-8-fluoro-2H-phthalazin-1-one 在 盐酸 、 四氯化碳 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 四丁基碘化铵 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 8-(6-tert-butyl-8-fluoro-1-oxo-1H-phthalazin-2-yl)-3-methoxy-5H,7H-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-b]pyridin-6-one
  参考文献：
  名称：

  通过基于结构的药物设计构思的一种有效的七元环状BTK（Bruton酪氨酸激酶）手性抑制剂，可锁定其生物活性构象。

  摘要：

  通过基于结构的设计设想了有效的BTK铅前导抑制剂1的七元环状手性类似物，以将分子锁定在其生物活性构象中。为了加工七元环，化合物1的吡啶酮6位被取代，目的是防止形成反应性代谢物。最终，环状手性化合物3保持了1的高效力，最重要的是在GSH或TDI分析中均未显示活性，表明未形成反应性代谢产物。通过X射线晶体学证实了预期的3与BTK的结合构象。合成地，通过使用TosMIC作为连接试剂获得了关键的七元环形成。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.03.001
• 作为产物：
  描述：

  2-甲氧基-5-溴-6-甲基吡啶 在 咪唑 、 potassium phosphate 、 溴 、 potassium carbonate 、 三苯基膦 、 bis(dibenzylideneacetone)-palladium⁽⁰⁾ 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 正丁醇 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 2-[2-bromomethyl-3-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)phenyl]-6-tert-butyl-8-fluoro-2H-phthalazin-1-one
  参考文献：
  名称：

  通过基于结构的药物设计构思的一种有效的七元环状BTK（Bruton酪氨酸激酶）手性抑制剂，可锁定其生物活性构象。

  摘要：

  通过基于结构的设计设想了有效的BTK铅前导抑制剂1的七元环状手性类似物，以将分子锁定在其生物活性构象中。为了加工七元环，化合物1的吡啶酮6位被取代，目的是防止形成反应性代谢物。最终，环状手性化合物3保持了1的高效力，最重要的是在GSH或TDI分析中均未显示活性，表明未形成反应性代谢产物。通过X射线晶体学证实了预期的3与BTK的结合构象。合成地，通过使用TosMIC作为连接试剂获得了关键的七元环形成。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.03.001

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2014135470A1

  公开（公告）日：2014-09-12

  This application discloses compounds according to generic Formula I: (I) wherein all variables are defined as described herein, which inhibit BTK. The compounds disclosed herein are useful to modulate the activity of BTK and treat diseases associated with excessive BTK activity. The compounds are further useful to treat inflammatory and auto immune diseases associated with aberrant B-cell proliferation such as rheumatoid arthritis. Also disclosed are compositions containing compounds of Formula I and at least one carrier, diluent or excipient.

  本申请公开了根据通用式I的化合物：（I）其中所有变量的定义如本文所述，这些化合物抑制BTK。本文披露的化合物可用于调节BTK的活性并治疗与过度BTK活性相关的疾病。这些化合物还可用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎症和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎。还披露了含有通用式I化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
• INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE
  申请人：HOFFMANN-LA ROCHE INC.

  公开号：US20160002206A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  This application discloses compounds according to generic Formula I: (I) wherein all variables are defined as described herein, which inhibit BTK. The compounds disclosed herein are useful to modulate the activity of BTK and treat diseases associated with excessive BTK activity. The compounds are further useful to treat inflammatory and auto immune diseases associated with aberrant B-cell proliferation such as rheumatoid arthritis. Also disclosed are compositions containing compounds of Formula I and at least one carrier, diluent or excipient.

  该应用程序披露了按照通用公式I（I）定义的化合物：其中所有变量如此处所述，可抑制BTK。此处披露的化合物有助于调节BTK活性并治疗与过度BTK活性相关的疾病。该化合物进一步有用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎症和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎。还披露了含有公式I化合物和至少一种载体，稀释剂或赋形剂的组合物。
• US9556147B2
  申请人：——

  公开号：US9556147B2

  公开（公告）日：2017-01-31
• A potent seven-membered cyclic BTK (Bruton's tyrosine Kinase) chiral inhibitor conceived by structure-based drug design to lock its bioactive conformation
  作者：Francisco Lopez-Tapia、Yan Lou、Christine Brotherton-Pleiss、Andreas Kuglstatter、Sung-Sau So、Rama Kondru

  DOI：10.1016/j.bmcl.2019.03.001

  日期：2019.5

  A seven-membered cyclic chiral analog of potent lead BTK inhibitor 1 was envisioned by structure-based design to lock the molecule into its bioactive conformation. For the elaboration of the seven-membered ring, compound 1 pyridone 6-position was substituted with the purpose to prevent formation of reactive metabolites. Eventually, the cyclic chiral compound 3 maintained the high potency of 1, and

  通过基于结构的设计设想了有效的BTK铅前导抑制剂1的七元环状手性类似物，以将分子锁定在其生物活性构象中。为了加工七元环，化合物1的吡啶酮6位被取代，目的是防止形成反应性代谢物。最终，环状手性化合物3保持了1的高效力，最重要的是在GSH或TDI分析中均未显示活性，表明未形成反应性代谢产物。通过X射线晶体学证实了预期的3与BTK的结合构象。合成地，通过使用TosMIC作为连接试剂获得了关键的七元环形成。