ethyl 4-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]-6-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidine-5-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: ethyl 4-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]-6-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidine-5-carboxylate
• 化学式: C₂₂H₂₃FN₂O₅
• 分子量: 414.433
• InChiKey: OJZHCLXIFUIUOK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  85.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  乙酰乙酸乙酯 在 potassium carbonate 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 ethyl 4-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]-6-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Discovery and structural optimization of 4-(4-(benzyloxy)phenyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones as RORc inverse agonists

  摘要：

  视黄酸受体相关孤儿核受体（RORs）是一种孤儿核受体，在没有配体的情况下表现出组成活性。在 RORs 的 3 个亚型中，RORc 是治疗 Th17 介导的自身免疫性疾病的一个很有前景的治疗靶点。在此，我们报告了通过基于结构的药物设计发现的新型 RORc 逆激动剂。基于之前描述的 RORa 激动剂化合物 8 的结构，我们设计并合成了一系列 4-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物。利用 AlphaScreen 分析法在分子水平上检测了这些化合物与 RORc 之间的相互作用。在转染了 RORc 和荧光素酶报告基因的 293T 细胞中进一步检测了这些化合物。热稳定性转移试验用于评估化合物对蛋白质稳定性的影响。共设计并合成了 27 种衍生物。其中，化合物 22b 被鉴定为最有效的 RORc 反激动剂。其在 AlphaScreen 试验中的 IC50 值为 2.39 μmol/L，在抑制细胞荧光素酶报告活性中的 IC50 值为 0.82 μmol/L。此外，化合物 22b 对 RORc 的选择性是其他核受体的 120 倍。此外，分子对接研究表明，结构-活性关系与化合物 22b 与 RORc 的结合模式一致。4-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物有望用于治疗 Th17 介导的自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病和多发性硬化症。

  DOI：

  10.1038/aps.2016.32