6-(4-fluorophenyl)-3-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazine | 71347-60-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 6-(4-fluorophenyl)-3-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazine
• 英文别名: 6-(p-Fluorophenyl)-3-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazine；6-(4-fluorophenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazine
• CAS: 71347-60-9
• 化学式: C₁₁H₈FN₅
• 分子量: 229.216
• InChiKey: RPESHMNOVVZIAA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  56
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-hydrazino-6-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazine 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 生成 6-(4-fluorophenyl)-3-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazine
  参考文献：
  名称：

  一类新型的选择性间质-上皮转换因子（c-MET）蛋白激酶抑制剂的发现及临床候选药物2-（4-（1-（Quinolin-6-ylmethyl）-1 H- [1,2]的鉴定，3]三唑并[4,5 - b ]吡嗪-6-基）-1 H-吡唑-1-基）乙醇（PF-04217903）用于治疗癌症

  摘要：

  c-MET受体酪氨酸激酶因其在人类肿瘤发生和肿瘤进展中的关键作用而成为有吸引力的肿瘤学靶标。在c-MET HTS运动期间发现了羟吲哚酰肼第6点，随后证明对多种其他激酶具有不同寻常的选择性。相关的羟吲哚酰肼c-MET抑制剂10与非磷酸化的c-MET激酶结构域的共晶体结构揭示了与精美的选择性谱相关的独特结合模式。使用基于结构的药物设计，将化学不稳定的羟吲哚酰肼支架替换为化学和代谢稳定的三唑并吡嗪支架。药物化学先导物优化产生的2-（4-（1-（喹啉-6-基甲基）-1 ħ-[1,2,3]三唑并[4,5 - b ]吡嗪-6-基）-1 H-吡唑-1-基）乙醇（2，PF-04217903），一种非常有效且选择性极强的c-MET抑制剂。图2证明了在c-MET依赖性肿瘤模型中具有良好的口服PK特性和在临床前研究中可接受的安全性，有效地抑制了肿瘤生长。2进入了I期肿瘤学环境的临床评估。

  DOI：

  10.1021/jm300967g

文献信息

• Discovery of 6-(difluoro(6-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3- b ][1,2,4]triazin-3-yl)methyl)quinoline as a highly potent and selective c-Met inhibitor
  作者：Zhengsheng Zhan、Xia Peng、Qiufeng Liu、Fang Chen、Yinchun Ji、Shanyan Yao、Yong Xi、Yipeng Lin、Tiantian Chen、Yechun Xu、Jing Ai、Meiyu Geng、Wenhu Duan

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.03.076

  日期：2016.6

  c-Met/HGF overexpression has been detected in many human malignancies including tumors which are resistant to anticancer therapy. Disrupting the aberrant c-Met/HGF axis has enjoyed significant progress in both preclinical and clinical antitumor campaign. To eliminate the OCH2-related metabolic deficiency of our previously reported triazolotriazine 2, we synthesized a series of CH2-/CF2-linked triazolotriazines

  在许多人类恶性肿瘤（包括对抗癌治疗有抵抗力的肿瘤）中已经检测到c-Met / HGF的过度表达。在临床前和临床抗肿瘤运动中，破坏异常的c-Met / HGF轴都取得了重大进展。为了消除OCH 2我们以前报道triazolotriazine的-相关代谢不足2，合成了一系列的CH 2 - / CF 2 -连接triazolotriazines并评估他们的c-Met活动，导致高度有效的化合物23与IC 50c-Met中0.24 nM的酶活性和EBC-1癌细胞系中0.85 nM的细胞活性值以及EBC-1异种移植小鼠模型在口服剂量为25 mg / kg时肿瘤完全消退。基于其强大的抗增殖活性和良好的药代动力学特性，已选择23种药物作为临床前研究的候选药物。
• 6- AND 7-Aryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
  申请人：American Cyanamid Company

  公开号：US04159375A1

  公开（公告）日：1979-06-26

  This application discloses 6- or 7-(o-, m- or p-substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines useful as anxiolytic agents.

  这种应用揭示了作为抗焦虑药物有用的6-或7-(o-, m-或p-取代苯基)-1,2,4-三氮唑[4,3-b]-1,2,4-三嗪。
• TRUST R. I.; ALBRIGHT J. D.; LOVELL F. M.; PERKINSON N. A., J. HETEROCYCL. CHEM., 1979, 16, NO 7, 1393-1403
  作者：TRUST R. I.、 ALBRIGHT J. D.、 LOVELL F. M.、 PERKINSON N. A.

  DOI：——

  日期：——
• US4159375A
  申请人：——

  公开号：US4159375A

  公开（公告）日：1979-06-26
• Discovery of a Novel Class of Exquisitely Selective Mesenchymal-Epithelial Transition Factor (c-MET) Protein Kinase Inhibitors and Identification of the Clinical Candidate 2-(4-(1-(Quinolin-6-ylmethyl)-1<i>H</i>-[1,2,3]triazolo[4,5-<i>b</i>]pyrazin-6-yl)-1<i>H</i>-pyrazol-1-yl)ethanol (PF-04217903) for the Treatment of Cancer
  作者：J. Jean Cui、Michele McTigue、Mitchell Nambu、Michelle Tran-Dubé、Mason Pairish、Hong Shen、Lei Jia、Hengmiao Cheng、Jacqui Hoffman、Phuong Le、Mehran Jalaie、Gilles H. Goetz、Kevin Ryan、Neil Grodsky、Ya-li Deng、Max Parker、Sergei Timofeevski、Brion W. Murray、Shinji Yamazaki、Shirley Aguirre、Qiuhua Li、Helen Zou、James Christensen

  DOI：10.1021/jm300967g

  日期：2012.9.27

  The cocrystal structure of the related oxindole hydrazide c-MET inhibitor 10 with a nonphosphorylated c-MET kinase domain revealed a unique binding mode associated with the exquisite selectivity profile. The chemically labile oxindole hydrazide scaffold was replaced with a chemically and metabolically stable triazolopyrazine scaffold using structure based drug design. Medicinal chemistry lead optimization

  c-MET受体酪氨酸激酶因其在人类肿瘤发生和肿瘤进展中的关键作用而成为有吸引力的肿瘤学靶标。在c-MET HTS运动期间发现了羟吲哚酰肼第6点，随后证明对多种其他激酶具有不同寻常的选择性。相关的羟吲哚酰肼c-MET抑制剂10与非磷酸化的c-MET激酶结构域的共晶体结构揭示了与精美的选择性谱相关的独特结合模式。使用基于结构的药物设计，将化学不稳定的羟吲哚酰肼支架替换为化学和代谢稳定的三唑并吡嗪支架。药物化学先导物优化产生的2-（4-（1-（喹啉-6-基甲基）-1 ħ-[1,2,3]三唑并[4,5 - b ]吡嗪-6-基）-1 H-吡唑-1-基）乙醇（2，PF-04217903），一种非常有效且选择性极强的c-MET抑制剂。图2证明了在c-MET依赖性肿瘤模型中具有良好的口服PK特性和在临床前研究中可接受的安全性，有效地抑制了肿瘤生长。2进入了I期肿瘤学环境的临床评估。