Synthesis and pharmacological evaluation of novel β-nitrostyrene derivatives as tyrosine kinase inhibitors with potent antiplatelet activity
作者:Wei-Ya Wang、Pei-Wen Hsieh、Yang-Chang Wu、Chin-Chung Wu
DOI:10.1016/j.bcp.2007.06.001
日期:2007.8
determinants required for the actions of MNS and to develop more potent tyrosine kinase inhibitors and antiplatelet agents, a new series of beta-nitrostyrene derivatives were synthesized and pharmacologically characterized. The beta-nitrostyrene derivatives inhibited thrombin- or collagen-induced human platelet aggregation, ATP secretion, GPIIb/IIIa activation and protein tyrosine phosphorylation. In recombinant
已知蛋白酪氨酸激酶参与血小板聚集的调节,提示抗血小板治疗的潜在靶标。我们以前的研究表明,3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯(MNS)可以防止各种刺激物引起的血小板凝集,并且这种作用还伴随着酪氨酸激酶的抑制作用。在本研究中,为了检查MNS作用所需的结构决定因素并开发出更有效的酪氨酸激酶抑制剂和抗血小板药,合成了一系列新的β-硝基苯乙烯衍生物并进行了药理学表征。β-硝基苯乙烯衍生物抑制凝血酶或胶原蛋白诱导的人血小板聚集,ATP分泌,GPIIb / IIIa活化和蛋白质酪氨酸磷酸化。在重组酶分析中,一些β-硝基苯乙烯衍生物也显示出对Src和/或Syk激酶活性的有效抑制作用。此外,这些化合物对酪氨酸激酶的抑制能力与血小板活化/聚集的抑制力之间具有良好的相关性。其中,在抑制血小板对凝血酶的反应中,苯甲酸酯衍生物(化合物10)的效力比MNS大8倍,比染料木黄酮或tyrphostin A47大两倍以上。