4-((6-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-2-carboxylic acid | 1571211-95-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: 4-((6-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-2-carboxylic acid
• 英文别名: 4-((6-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-2-carboxylic acid；4-[[4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-2-carboxylic acid
• CAS: 1571211-95-4
• 化学式: C₂₂H₂₂BrFN₄O₅S
• 分子量: 553.409
• InChiKey: FCJDODZOLZGBBE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((6-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-2-carboxylic acid 、 C.I.酸性橙108 以to give the title compound as a yellow solid (0.32 g, 60%)的产率得到ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-((2-((2-hydroxyethyl)carbamoyl)morpholino) methyl)-2-(thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  DIHYDROPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION IN PHARMACEUTICALS

  摘要：

  本文提供了二氢嘧啶化合物及其药物应用，特别是用于治疗和预防乙型肝炎疾病。具体而言，本文提供了具有公式（I）或（Ia）的化合物，或其对映体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂物或其药学上可接受的盐，其中公式的变量如规范中所定义。本文还提供了使用具有公式（I）或（Ia）的化合物，或其对映体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂物或其药学上可接受的盐治疗和预防乙型肝炎疾病的方法。

  公开号：

  US20150152096A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-1-isopropoxy-1-oxopropan-2-yl 3-oxobutanoate 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 sodium acetate 、 lithium 、 potassium carbonate 作用下， 以 丙醇 、 四氯化碳 、 乙醇 为溶剂， 反应 17.5h， 生成 4-((6-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  3-（（R）-4-（（（R）-6-（2-溴-4-氟苯基）-5-（乙氧羰基）-2-（噻唑-2-基）-3,6-二氢嘧啶-4 -yl）甲基）吗啉-2-基）丙酸（HEC72702），一种基于临床候选GLS4的新型乙型肝炎病毒衣壳抑制剂

  摘要：

  乙型肝炎病毒（HBV）衣壳装配的抑制是开发慢性乙型肝炎（CHB）治疗剂的一种新策略。根据GLS4的临床前特性和临床结果，我们进行了进一步的研究，以寻找具有适当的抗HBV效能，降低的hERG活性，降低的CYP酶诱导和改善的药代动力学（PK）特性的更好的候选化合物。为此，我们已经成功地发现，具有与GLS4相似的抗HBV活性的吗啉羧基类似物显示出降低的hERG活性，但是除了吗啉丙酸类似物外，它们还以浓度依赖的方式显示出强烈的CYP3A4诱导作用。经过几轮修改，化合物58（HEC72702），其中有一个（ř）在其二氢嘧啶核心环的C6位置的吗啉-2-丙酸被发现在10μM的高浓度下不显示CYP1A2，CYP3A4或CYP2B6酶的诱导作用。特别是，它表现出良好的全身暴露和较高的口服生物利用度，并且在水动力注射（HDI）HBV小鼠模型中实现了超过2 log的病毒载量降低，现已被选作进一步开发。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01914

文献信息

• DIHYDROPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION IN PHARMACEUTICALS
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO., LTD.

  公开号：US20150152096A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  Provided herein are dihydropyrimidine compounds and their pharmaceutical applications, especially for use in treating and preventing HBV diseases. Specifically, provided herein are compounds having Formula (I) or (Ia), or an enantiomer, a diastereoisomer, a tautomer, a hydrate, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables of the formulas are as defined in the specification. Also provided herein is the use of the compounds having Formula (I) or (Ia), or an enantiomer, a diastereoisomer, a tautomer, a hydrate, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating and preventing HBV diseases.

  本文提供了二氢嘧啶化合物及其药物应用，特别用于治疗和预防HBV疾病。具体来说，本文提供了具有化学式（I）或（Ia）的化合物，或其对映体、二对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中化学式的变量如规范中所定义。本文还提供了利用具有化学式（I）或（Ia）的化合物，或其对映体、二对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐来治疗和预防HBV疾病。
• [EN] DIHYDROPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION IN PHARMACEUTICALS<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRIMIDINE ET LEUR APPLICATION DANS DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2014029193A1

  公开（公告）日：2014-02-27

  Provided herein are dihydropyrimidine compounds and their pharmaceutical　applications, especially for use in treating and preventing HBV diseases. Specifically,provided herein are compounds having Formula (I) or (Ia), or an enantiomer, a diastereoisomer, a tautomer, a hydrate, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables of the formulas are as defined in the specification. Also provided herein is the use of the compounds having Formula (I) or (Ia), or an enantiomer, a diastereoisomer, a tautomer, a hydrate, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating and preventing HBV diseases.

  本文提供了二氢嘧啶化合物及其药物应用，特别是用于治疗和预防HBV疾病。具体而言，本文提供了具有化学式(I)或(Ia)的化合物，或其对映体、对二构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中化合物的变量如规范中所定义。本文还提供了使用具有化学式(I)或(Ia)的化合物，或其对映体、对二构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐用于治疗和预防HBV疾病。
• 2,4,5,6-Substituted 3,6-dihydropyrimidine derivatives as hepatitis B virus (HBV) polymerase inhibitors for the treatment of e.g. chronic hepatitis
  申请人：Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.

  公开号：EP2888241B1

  公开（公告）日：2017-07-12
• US9340538B2
  申请人：——

  公开号：US9340538B2

  公开（公告）日：2016-05-17
• 3-((<i>R</i>)-4-(((<i>R</i>)-6-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholin-2-yl)propanoic Acid (HEC72702), a Novel Hepatitis B Virus Capsid Inhibitor Based on Clinical Candidate GLS4
  作者：Qingyun Ren、Xinchang Liu、Guanghua Yan、Biao Nie、Zhifu Zou、Jing Li、Yunfu Chen、Yu Wei、Jianzhou Huang、Zhonghua Luo、Baohua Gu、Siegfried Goldmann、Jiancun Zhang、Yingjun Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01914

  日期：2018.2.8

  the basis of the preclinical properties and clinical results of GLS4, we carried out further investigation to seek a better candidate compound with appropriate anti-HBV potency, reduced hERG activity, decreased CYP enzyme induction, and improved pharmacokinetic (PK) properties. To this end, we have successfully found that morpholine carboxyl analogues with comparable anti-HBV activities to that of GLS4

  乙型肝炎病毒（HBV）衣壳装配的抑制是开发慢性乙型肝炎（CHB）治疗剂的一种新策略。根据GLS4的临床前特性和临床结果，我们进行了进一步的研究，以寻找具有适当的抗HBV效能，降低的hERG活性，降低的CYP酶诱导和改善的药代动力学（PK）特性的更好的候选化合物。为此，我们已经成功地发现，具有与GLS4相似的抗HBV活性的吗啉羧基类似物显示出降低的hERG活性，但是除了吗啉丙酸类似物外，它们还以浓度依赖的方式显示出强烈的CYP3A4诱导作用。经过几轮修改，化合物58（HEC72702），其中有一个（ř）在其二氢嘧啶核心环的C6位置的吗啉-2-丙酸被发现在10μM的高浓度下不显示CYP1A2，CYP3A4或CYP2B6酶的诱导作用。特别是，它表现出良好的全身暴露和较高的口服生物利用度，并且在水动力注射（HDI）HBV小鼠模型中实现了超过2 log的病毒载量降低，现已被选作进一步开发。